第３３卷第２期 陕西科技大学学报 Ｖｏ１．３３ Ｎｏ．２ ２０１５年４月 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｈａａｎｘｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｐｒ．２０１５ 文章编号：１０００—５８１１（２０１５｝ｏ２—０１２６—０８ 秦皮乙素及其衍生物的合成 与药理学研究进展 梁承远，张诗韵，毛跟年，宋慧慧，丁顺军，王 兰，陈雪峰 （陕西科技大学食品与生物工程学院，陕西西安 ７１００２１） 摘要：秦皮乙素是陕西道地药材秦皮的主要有效成分，化学名为６，７－二羟基香豆素，俗称七 叶亭．秦皮乙素因其独特的结构及理化性质正日益引起科研人员的浓厚兴趣．科学家已研究发 现秦皮乙素具有良好的抗肿瘤、抗炎及抗菌活性，显示了其广阔的应用前帚．本文综述了近年 来国内外学者对秦皮乙素及其合成与药理研究成果，以及近十年来秦皮乙素衍生物的合成与 生物活性研究成果，包括抗溶组织梭茵胶原酶（ＣｈＣ），灭杀白蚁，以及显著的抗大肠杆菌与抗 念珠菌活性等．随着各种结构新颖的秦皮乙素衍生物不断地被合成报道，其生物活性与作用机 制逐步被阐明，陕西道地药材秦皮及其主要成分秦皮乙素的开发与临床应用前景将会变得更 加广阔． 关键词：秦皮乙素；香豆素；合成；衍生物；药理活性 中图分类号：Ｒ２８５．５ 文献标志码：Ａ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ＬＩＡＮＧ Ｃｈｅｎｇ—ｙｕａｎ，ＺＨＡＮＧ Ｓｈｉ—ｙｕｎ，ＭＡＯ Ｇｅｎ—ｎｉａｎ， ＳＯＮＧ Ｈｕｉ—ｈｕｉ，ＤＩＮＧ Ｓｈｕｎ—ｊｕｎ，ＷＡＮＧ Ｉ ａｎ，ＣＨＥＮ Ｘｕｅ—ｆｅｎｇ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ。Ｓｈａａｎｘｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｘｉ ａｎ ７１００２１，Ｃｈｉ ｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｉＳ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｒｔｅｘ Ｆｒａｘｉｎｉ，ｉｔｓ ｃｈｅｍｉｃａ１ ｎａｍｅ ｉＳ ６，７一 ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ．Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ ｈａｖｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｐｏｓｓｅｓｓｅｄ ｇｏｏｄ ａｎｔｉ— ｔｕｍｏｒ，ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ｗｈｉｃｈ ｓｈｏｗｅｄ ａ ｂｒｏａｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｃｏｖｅｒｅｄ ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｐａｓｔ ｄｅｃａｄｅ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｔｉ— ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（ＣｈＣ），ｅｒａｄｉｃａｔｉｎｇ ｔｅｒｍｉｔｅｓ，ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ａｃｔｉｖｉ— ｔｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ａｎｄ Ｃａｎｄｉｄａ．Ｗｉｔｈ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｅｉｎｇ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ，ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｈａａｎｘｉ Ｃｏｒｔｅｘ Ｆｒａｘｉｎｉ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｉｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｗｉｌｌ ｂｅ ｍｏｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ；ｃｏｕｍａｒｉｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｂｉｏｔｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ 收稿日期：２０１４ １２—２Ｏ 基金项目：陕西省科技厅自然科学基金项目（２０１４ＪＱ４１５４，２０１２ＪＺ３００２）；陕西科技大学博士科研启动基金项目（ＢＪ１３－２０） 作者简介：梁承远（１９８５一），男，陕西宝鸡人，讲师，博士，研究方向：新药研究与开发 第２期 梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展 ・１２７・ ０ 引言 秦皮为常用中药，始载于《神农本草经》，中国 药典（２０１０年版）规定秦皮为木犀科植物苦枥白 蜡树（Ｆｒａｘｉｎｕｓ ｒｈｙｎｃｈｏｐ ｈｙｌｌａ Ｈａｎｃｅ）、白蜡树 （Ｆ．ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ Ｒｏｘｂ．）、尖叶白蜡树（Ｆ．ＳＺ ａｂｏａｎａ Ｌｉｎｇｅｌｓｈ．）或宿柱白蜡树（Ｆ．ｓｔｙｌｏｓａ Ｌｉｎｇｅｌｓｈ．）等 的干燥枝皮或干皮Ｌ】］．主产于陕西、河北、河南、山 西、辽宁、吉林等地． 秦皮乙素是秦皮的主要有效成分，化学名称为 ６，７－二羟基香豆素（Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ，如图１所示），俗称 七叶亭．其结构为香豆素类七叶内脂，亦为含６，７一 二酚羟基的邻羟基桂皮酸内酯，是合成药物东喘宁 的中间体．其形状为白色至浅黄色针状结晶，溶于 热乙醇和稀碱溶液，微溶于水、乙醇和醋酸乙酯，不 溶于乙醚和氯仿． 研究证实秦皮乙素除平喘、祛痰、镇咳外，还具 有多种药理活性：抗炎＿２］、抗氧化ｌ３］、治疗肠道疾 病Ｅ 、抗菌 、保肝 、抗肿瘤 等．由于多重药理 作用，秦皮乙素具有广阔的药用开发前景．其结构 中的６，７－二酚羟基与３，４～双键是重要的反应活性 位点，可在该位置引入取代基团或官能团对其进行 化学修饰，可以通过化学反应衍生化获得结构新颖 的秦皮乙素衍生物． 近年来，随着对秦皮乙素研究的不断深入和需 求的不断增长，开发出秦皮乙素的工业合成方法以 取代日益枯竭的药用植物资源具有重要的现实意 义．在本文中，笔者综述了近年来国内外学者对秦 皮乙素及其衍生物合成，以及国内外近十年来秦皮 乙素的药理活性研究进展． ｏ 图１秦皮乙素（Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ） １秦皮乙素药理学研究进展 １．１ 抗炎作用 段慧琴等ｌ＿８ 采用体外培养的肠黏膜微血管内 皮细胞，研究了秦皮乙素的抗炎机制，结果显示秦 皮乙素可以通过两种途径来发挥其抗炎机制．一 是，降低ＮＯ的分泌，从而调节血管收缩，增加血流 量，促进毒素排出，减轻炎症中组织器官的损伤；二 是，抑制可溶性细胞间黏附分子ｓＩＣＡＭ一１的分泌， 减轻白细胞与内皮细胞的粘附反应，控制白细胞穿 出血管壁，减少炎症组织中白细胞数，从而减轻炎 症反应，通过微血管功能实现其抗炎的药效． Ｃｈｏｉａ等Ｅｇ］观察了秦皮乙素对实验性骨关节 炎关节液中一氧化氮（ＮＯ）、前列腺素２（ＰＧＥ２） 和软骨中基质金属蛋白酶一１（ＭＭＰ一１）水平的影 响，结果显示秦皮乙素能明显降低关节炎关节软骨 中的ＭＭＰ一１及关节液中的ＮＯ、ＰＧＥ２水平，减缓 骨关节炎的发生． 王志强等Ｅ 通过秦皮乙素预处理大鼠来研究 其对急性心肌缺血再灌注损伤（ＭＩＲＩ）的保护作 用，结果显示秦皮乙素通过抑制炎症反应发挥对缺 血再灌注心肌的保护作用． １．２抑制血管平滑肌细胞增殖 动脉粥样硬化性疾病是人类健康的严重威胁， 泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化发生的核心环节． 贺超等 ｌ＿以平滑肌源性泡沫细胞为研究对象，用 不同浓度的秦皮乙素在体外干预平滑肌源性泡沫 细胞，结果显示５０／，ｇ／ｍＬ秦皮乙素能通过激活 ＰＰＡＲ７，促进胆固醇外转运蛋白ＡＢＣＡ１和ＡＢ— ＣＧ１表达来抑制平滑肌源性泡沫细胞的形成． 戴榕等＿】 通过体外培养大鼠血管平滑肌细胞 （ｒＶＳＭＣｓ），观察不同浓度秦皮乙素作用不同时间 对ｒＶＳＭＣｓ增殖的影响，结果显示在一定范围内， 秦皮乙素可呈剂量和时间依赖性抑制ｒＶＳＭＣｓ的 增殖，其主要机制是抑制了Ｒａｓ—Ｒａｆ－ＭＥＫ—ＥＲＫ／ ＭＡＰＫ和Ｒａｓ—ＰＩ３Ｋ—Ａｋｔ信号转导通路． １．３抗氧化作用 自由基可与生物体内的许多物质，如脂肪酸、 蛋白质等作用，夺取它们的氢原子，造成相关细胞 结构与功能的破坏．在香豆素类化合物中，秦皮乙 素具有较强的抑制黄嘌呤氧化酶、清除氧自由基、 保护光损伤的活性口 ．秦皮乙素对脂质过氧化物 引起的细胞ＤＮＡ氧化损伤具有保护作用口 ． 梁敏等口 研究发现秦皮乙素具有较强的抗氧 化活性．将提取并分离得到的秦皮乙素采用ＤＰＰＨ 分析法，通过测吸光度等手段，计算清除率．结果表 明，秦皮乙素对ＤＰＰＨ自由基清除效果佳，对ＤＰ— ＰＨ自由基的清除能力远远强于ＢＨＴ（２，６－二叔丁 基对甲酚）．对ＤＰＰＨ自由基的清除能力，可间接 反映其抗氧化能力的大小，清除率越大，表明该物 质清除自由基的能力越强，抗氧化能力越强． １．４参与血清蛋白和金属离子相互作用 生命体系中金属离子、药物等与生物大分子的 相互作用已有广泛报道．刘保生等口。 采用荧光光 谱法研究了秦皮乙素与牛血清白蛋白（ＢｓＡ）、人血 ・ １２８ ・ 陕西科技大学学报 第３３卷 清白蛋白（ＨＳＡ）的相互作用．结果表明，秦皮乙素 对血清白蛋白的荧光有较强的猝灭作用，其荧光猝 灭为单一的静态猝灭过程，属能量转移的作用机 制． 刘雪峰等口 阳采用荧光光谱、紫外光谱技术 研究了秦皮乙素与ＢＳＡ在金属离子Ｃｕ 、Ｎｉ抖、 Ｚｎ 和Ｃｏ 分别共存时的相互作用．结果显示， Ｍｅ 共存时，秦皮乙素一ＢＳＡ的表观结合常数 ＫＡ、秦皮乙素对ＢＳＡ内源荧光的碎灭常数ＫＰ等 参数等均有明显改变，表明Ｍｅ 参与了秦皮乙素一 ＢＳＡ的结合过程．紫外光谱表明Ｃｕ抖、Ｎｉ 、Ｚｎ。 和Ｃｏ 分别与秦皮乙素存在相互结合．采用荧光 光谱、圆二色光谱（ＣＤ）和紫外光谱研究６种典型 共存物分别对中药有效成分秦皮乙素一ＢＳＡ结合的 扰动，ＣＤ结果表明，共存物与ＢＳＡ结合导致ＢＳＡ 分子构象变化是共存物扰动秦皮乙素一ＢＳＡ结合 的共通方式，是Ｇｌｕｃｏｓｅ和ＶＣ的主要扰动方式． １．５ 治疗肠道疾病 王新等＿】。。通过体外培养大鼠肠黏膜微血管内 皮细胞，采用还原酶法研究了秦皮乙素对正常 肠黏膜微血管内皮细胞以及ＬＰＳ致伤的肠黏膜微 血管内皮细胞分泌ＮＯ的影响．结果显示，秦皮乙 素不但能降低正常肠黏膜微血管内皮细胞ＮＯ的 分泌水平，尤其能抑制内毒素引起的肠黏膜微血管 内皮细胞分泌ＮＯ水平的升高．这表明秦皮乙素对 ＬＰＳ引起的肠黏膜微血管内皮细胞损伤有拈抗作 用． １．６抗茵作用 秦皮中的秦皮乙素为抑制病原微生物的有效 成分．秦皮乙素能有效抑制大肠杆菌、变形杆菌、绿 脓杆菌、金黄色葡萄球菌等病原微生物的生长． Ｄｕｎｃａｎ等Ｅ２０３研究了食用植物中秦皮乙索、秦 皮甲素等香豆素类化合物对动物内脏细菌的抑制 作用，结果表明秦皮乙素对内脏器官中的大肠杆菌 ０ 繁殖具有明显的抑制作用． Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋ．等Ｉ２ 研究表明秦皮乙素对小鼠 中实验性大肠杆菌病Ｏ１１１：Ｂ４有较好的防治作 用，并通过体内试验揭示了秦皮乙素具有较强的抗 体内毒素的作用． １．７保肝作用 秦皮乙素具有一定的保肝作用．预防给药６ ｒｎｇ・ｋｇ 剂量的秦皮乙素，对扑热息痛和四氯化 碳引起的大鼠肝损伤具有明显的保护作用 ．秦 皮乙素对叔丁基过氧化氢诱导的大鼠肝损伤具有 明显的保护作用．根据大鼠肝脏组织病理学评估显 示，秦皮乙素能够降低ｔ－ＢＨＰ诱导的肝脏病变的 发生率，包括肝细胞肿胀，白细胞浸润和坏死的发 生率．推测秦皮乙素可能通过减少生命系统的氧化 应激起到化学预防的作用Ｅ２３］． １．８抗肿瘤作用 秦皮乙素在体外对人体白血病细胞、人胃癌细 胞、肝癌细胞等几种肿瘤细胞株显示抑制细胞生长 的作用． Ｐａｒｋ等Ｌ２ 研究表明，秦皮乙素与ＨＡ１４—１（小 分子Ｂｃｌ一２蛋白抑制剂）合用时，能够有效抑制人 白血病Ｕ９３７细胞中的肿瘤活性． Ｗａｎｇ等 利用免疫印迹分析研究了秦皮乙 素对白血病细胞ＨＬ一６０ Ｇ 期因子的影响，结 果表明秦皮乙素通过诱导Ｇ 期细胞周期阻滞从 而抑制白血病细胞ＨＩ －６０的增殖． 贾绍华等口 ］通过ＭＴＴ法考察了秦皮乙素对 胃癌ＳＧＣ一７９０１细胞的体外抑瘤作用，随着给药浓 度的增加，ＳＧＣ一７９０１细胞的生长率也随之降低，且 有明显的凋亡形态学特征． 张舜尧ｌ＿２ ］的研究也显示，秦皮乙素在体外可 以通过促进凋亡受体途径相关蛋白Ｆａｓ、ＦａｓＩ 、 ＦＡＤＤ的表达，并形成聚合体促进Ｃａｓｐａｓｅ一８、 Ｃａｓｐａｓｅ一３的表达，从而诱导ＳＧＣ一７９０１细胞凋亡． 秦皮乙素还可以增强紫杉醇对ＥＲＫ通路介 导的ＨｅｐＧ２人肝癌细胞的凋亡作用 ，抑制人肝 癌细胞株ＳＭＭＣ一７７２１的增殖，诱导肝癌细胞凋 亡Ｅ２９，３０］． １．９ 其它药理作用 Ｌｅｕｎｇ等［３ 研究表明，秦皮乙素在体内外对 鼠类的巨噬细胞和淋巴细胞具有免疫调节作用；张 月等＿３ 采用光谱研究表明，秦皮乙素可与铁离子 形成络合物，这种络合物的形成在一定程度上可降 低由铁离子所引起的细胞毒性；Ｍａｓａｍｏｔｏ等口３＿研 究表明，秦皮乙素在体外具有对蛋白酪氨酸激酶活 性的抑制作用，浓度为５／ｌｍｏｌ／Ｌ的秦皮乙素可抑 制Ｂ１６小鼠黑色素瘤细胞中黑色素的生物合成； Ｙａｎｇ等＿３ ］研究表明，秦皮乙素可通过启动由线粒 体介导的３Ｔ３一Ｌ１脂肪细胞的凋亡通路，诱导脂肪 细胞的凋亡来起到减少脂肪细胞生成抑制脂肪细 胞蓄积的作用． ２秦皮乙素的合成 曹卫权等 。 以廉价易得的对苯醌为原料（如 路线１所示），与乙酸酐经酰化反应生成１，２，４一苯 三酚三乙酸酯，再与苹果酸在浓硫酸催化、氮气保 第２期 梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展 ・１２９・ 护下发生环合反应制得秦皮乙素粗品，经４Ｏ 乙 醇重结晶得纯品，总收率为８Ｏ．３ ．该方法使用 ４０ 乙醇重结晶代替碱溶酸析法对秦皮乙素粗品 进行分离纯化，得到产品的颜色较浅，且纯度理想． 该工艺路线步骤简洁，操作方便，适于工业化生产． 张婷等［３ 同样以对苯醌为初始原料，对秦皮 乙素全合成的路线进行了研究（如路线２所示）． 以１，４－对苯醌为原料，经乙酰化、水解、酯化，脱水 等反应生成秦皮乙素．实验表明，投料比为对苯醌 ：醋酐：浓硫酸一１：３：０．１５、反应时间为３ ｈ、 反应温度为４５℃时，收率达到８９．２ ． 杨晓军等 以无水氯化锌为催化剂，采用微 波辐射，由１，２，４－苯三酚与丙炔酸乙酯发生缩合 环化反应制得秦皮乙素（如路线３所示）．结果表 明，微波辐射合成秦皮乙素的最佳反应条件为：投 料比为ｌ，２，４－苯三酚：丙炔酸乙酯一１：１、反应时 间为１０ ｒａｉｎ、温度为１０５℃、微波功率为４００ Ｗ 时，产率可达８７．４ ．微波辐射法合成秦皮乙素操 作简单，反应时间短，产率高． ＯＣＯＣＨ３ ．∞∞ＨＩ ＩｌＩ＋ ＋ （ＣＨ３ＣＯ）Ｏ ２—０ 、Ｉ ＋ ３ ｏｃ＋…ｕ 。一 丫 ＣＨ２ＣＯＯＨ ０ ｏＣｏＣＨ， ：； ｌ 。 《》＋一Ｈ２ＳＯ４ 路线１ 。 ———————————————＋ ｌ ｌＩ １ ＨＯＣＨＣＯＯＨ Ｈｏ八 ｌ＼／ ＣＨ２ＣＯＯＨ Ｉ 路线２ ＺｎＣ ＨＣ；Ｃ—ＣＯＯＥｒ— 路线３ ３ 秦皮乙素衍生物的合成与药理活性研究进展 张树芬等口。］报道了６，７－二甲氧基香豆素２的 合成方法（如路线４所示）．以６，７－二羟基香豆素 经甲基化得到６，７－二甲氧基香豆素，总收率为 ７４．４ ．整个过程反应条件温和，操作方便，适合 工业生产． 赵丽娟［３ 在离子液体的条件下，同样以６，７一 二羟基香豆素经甲基化得到６，７－二甲氧基香豆 素，对比相转移催化剂与［ＢＭＩｍ］Ｃ１、［ＢＭＩｍ］Ｂｒ、 ［ＢＭＩｍ］ＥＢＦ４］、［ＢＭＩｍ］［ＰＦ ］的催化效果，发现 咪唑类离子液体的催化效果较好．同时，咪唑类离 子液体作为甲基化反应过程中可重复利用的催化 剂，还可以提高反应产率和反应选择性，使得反应 在较低温度下可以进行． Ｎａｏｈｉｒｏ等 。。。等的研究显示，６，７－甲氧基香豆 素与东莨菪亭３均有显著的抗溶组织梭菌胶原酶 一 （ＣｈＣ）的活性． ： 取 。 ３ＣＯ￣＇＾ Ｏ洲 洲 洲 ｙ Ｏ 路线４ 方专等［４ 借助微波加热手段（如路线５所 示），合成了东莨菪亭３（６一甲氧基一７一羟基香豆素）． 通过尝试不同的溶剂体系，优化反应条件得出：微 波辐射合成东莨菪亭和传统加热路线＿４。“。 相比， 操作更容易，反应时间短，收率高．其中，微波辅助 脱除７位甲基形成东莨菪亭时，使用ＬｉＣ１和ＤＭＦ 体系，收率从传统的４６ 提高到了７３％． Ａｄｆａ等 合成了一批秦皮乙素衍生物（如路 线６所示），并研究了它们的杀白蚁活性及抗拒食 活性，结果显示衍生物２—８均显示出抗拒食活性， 而东莨菪亭２表现出了最强的杀白蚁活性，衍生物 ４，５和７也表现出了一定的杀白蚁活性． Ｈ Ｈ 二兰 — 、二三ｏ 。 。 Ｈ。 ４ Ｏ ＯＥ ｔ 。 幻 Ｒ１ Ｒ２ Ｙｉｅｌｄ（％） ａｌ ＯＣＨ３ ＯＨ ６ ９６ ａ２ Ｈ ＯＣＨ ７ ５８ ａ３ ＯＣＨ３ Ｈ ８ ８８ ａ４ ＯＣＨ， ＯＣＨ， ９ ５９ 路线６ Ｂｕｌｌ等 运用ＢＨＱ反应合成了６Ｈ一苯并［ｄ－Ｉ 萘［１，２－ｂ］，ｔｌ喃一６一酮环体系香豆素衍生物（如路线 ７所示），代表性的化合物１Ｏ收率达８４ ． 洲・ １３０ ・ 陕西科技大学学报 第３３卷 ： 囝 № Ｍｅ０ ＣＩ３ｃＣＯＣ ＨＯ 甲苯 Ｃ：ｕＣｌ ｏ————－－ ＤＣＭ Ｎｅｍｏｔｏ等 。 首次使用烯酮的不对称催化环 氧化反应作为关键步骤，进行不对称全合成（４－）一 前胡素ｌ１以及相关的天然吡喃二氢香豆素衍生物 １３—１５．反应中使用新型的多功能不对称催化剂Ｌａ （０一ｉ—Ｐｒ）３：ＢＩＮＯＬ：Ｐｈ３Ａｓ—Ｏ以１：１：１当量 加人时，能够有效地促进烯酮的不对称催化环氧化 （如路线８所示）． １ Ｃ Ｈ３ Ｏ ／Ｆ－Ｈ Ｃ ，、，— ，。 入 ，ｕ ｕ — ，、 。 （＋）－ｄｅｃｕ ｒｓｉｎｏｌ（１４） （ ）一ｍａｒｍｅｓｉｎ（１５） 路线８ ２００２年，Ｃｈｉｍｉｃｈｉ等 ］合成醛基香豆素时， 以秦皮乙素为初始原料，经过不同的反应，得到了 ６一氧基一７一（２－氧代乙氧基）乙醛香豆素２１（如路线９ 所示）．反应中首先由秦皮乙素１得到了单酯的产 物１６、二酯产物１９，以及比例为２５：１的单羟基酸 １７和１８．化合物１６和１７在硫酸二甲酯和６一甲酯 的水解下得到了２Ｏ，２０经过Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ还原反应 得到衍生物２１，总收率达５０ ．而乙醛香豆素２１ 还可以通过原料东莨菪亭３，以类似的方法制得． 。 ： ２ＥｔＯ Ｏ ０ＯＶｃｖ ——————————、 —————。‘——／ １８ Ｒ１：Ｈ．Ｒ２：ｃＨ２ｃＨ２Ｏ １Ｅｆ。 上 ｓ。ｚＫ２ｃ。３’。 １ 。 ２。。２ “’。 。 Ｏ Ｏ ｖ 。 路线９ Ｃｒａｖｏｔｔｏ等 。 发现了天然羟基香豆素在超声 化学条件下，能够进行Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ脱氢烷基化反 应，并首次合成了植物雌激素Ｆｅｒｕｊｏ１．其中，秦皮 乙素的７位羟基能够选择性烷基化并取得了良好 的收率（如路线１０所示），秦皮乙素在不同的反应 条件下得到了秦皮乙素衍生物２２—２８． 。、Ｈ。 】ｆ ：ｒ ／ ＡＡＣ２Ｏ， ：！ ｉ： 吡啶 ！ ：！ ．’ ’。。 、 ， Ｔ人一 。 Ｒ１ Ｒ２ ２２ Ｈ ＯＨ３ 、、、／ ／ ｒ－－２３ Ｈ ｌ ＡＣ２０，吡啶ＩＬ＿．２４ Ａｃ 、、１ｌ ：。 一 厂：。 一 ２ｑ吡啶Ｌ 。 一 ｚｓ — 路线１０ ２００７年，Ｃｒｅａｖｅｎ等 由秦皮乙素为初始原 料，合成得到了新型香豆素配位体（如路线１ｌ所 示），并对其抗菌活性（包括耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌（ＭＲＳＡ）、大肠杆菌和白色念珠菌）进行了研 究．６，７－二氧乙酸香豆素２９与铜（ＩＩ）和锰（ＩＩ）盐进 行反应，得到秦皮乙素铜和锰的金属配合物３Ｏ和 ３１．与市售抗真菌剂酮康唑相比，化合物２９能有效 对抗所有微生物，配合物３０和３１未表现出显著的 抗菌活性，化合物３２对ＭＲＳＡ和大肠杆菌表现出 显著活性，并有一定的抗念珠菌活性． 第２期 梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展 ・１３１・ ： ：： ： ３４ ＲＩ＝ＣＨ２ＯＨ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ３—３一ＯＭｅ－４一ＯＨ，５２％ ２。 ３５ Ｒ Ｉ＝ＣＯ２Ｅｔ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ３－３一ＯＭｅ一４一ＯＨ，６０％ ３６ ＲＩ＝Ｈ，Ｒ２＝ＯＣＯＭｅ，６１％ ３７ ＲＩ＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＯ２Ｈ，６２％ 路线１３ 呈 ，鐾 ＼＞ 引 ２ Ｃａｓｔａｌｄｉ等 报道了由Ｃｕ（ＩＩ）离子氧化秦皮 一 －－－－——Ｏ ｔ） Ｏ ．８ ８Ｈ２０ 路线１１ 胡立宏等 以秦皮乙素１为原料，合成了 （＋）一Ｍａｒｍｅｓｉｎ ３３（如路线１２所示）．（＋）一 Ｍａｒｍｅｓｉｎ ３３是ＧＩ ＵＴ４膜转移激动剂和ＧＬＵＴ４ 蛋白表达激动剂，可用于治疗糖尿病及其并发症． ：； ＭｅＯＭｅＯ ｍ＼ ０／ Ｏ ３３ａ Ｔｆ２０，ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ ＣＨ２ＣＩ２ ＭｅｏＭｅｏ 、、 ｏ 、ｏ ３３ｂ Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ，ＤＰＰＰ。。 ｉ－Ｐ ｒ２ＮＥｔ ， ＭｅＯＭ ｅＯ／＾＼ ｏ Ｏ 。 ＴＨＦ Ｈ。 。 Ｏ Ｏ １Ｍｅ ＭｇＢｒ／ＴＨ 一。 。 ３３ 路线１ ２ Ｂｈａｒｄｗａｊ等 。 以秦皮乙素为初始原料，将 Ｈ Ｏ 作为催化剂，通过氧化偶联合成了新的香豆 素衍生物３４—３７（如路线１３所示）． 乙素得到的生物大分子ＥＳＣ ３９，４０（如路线１４所 示）．在形成氧化产物ＥＳＣ时，Ｃｕ（ＩＩ）还原为Ｃｕ （Ｉ）．比较水相中苹果酸和ＥＳＣ在钙一聚半乳糖醛酸 盐（ＣＡ—ＰＧＡ）中的活动得出，在ｐＨ ５．０和６．０时， 苹果酸促成了２２％～３４ 的Ｃｕ（ＩＩ）积累，而ＥＳＣ 促成了约１２ ～２５ ．Ｃｕ（ＩＩ）一ＥＳＣ的研究还表 明，形成二聚体时，一分子的ＥＳＣ会消除一个Ｃｕ （ＩＩ）离子，且速率比苹果酸更快． ０、 Ｙ０ 。 路线１４ ２０１０年，Ａｕｒｉｏｌｌ等 ３］由秦皮乙素合成了６一 ＯＨ取代的葡萄糖苷衍生物４１，如图２所示．该衍 生物与秦皮甲素结构类似，应用在化妆品、营养品 和药物等领域．例如，治疗或预防氧化应激，癌症， 心血管疾病，细菌感染、病毒感染、真菌感染，紫外 线诱导的红斑、过敏、新陈代谢症，糖尿病，肥胖，荷 尔蒙失调，骨性疾病，疼痛，脑疾病，口腔或牙齿疾 病，炎性或免疫疾病等． ｏＨ ４１ 图２秦皮乙素葡萄糖苷衍生物 —．．．．．．．． ．・ １３２ ・ 陕西科技大学学报 第３３卷 Ｐｉｓａｎｉ等 由秦皮乙素合成了一类香豆素衍 生物４２，如图３所示．研究发现这类香豆素衍生物 对乙酰胆碱酯酶（ＡＣＨＥ）和丁酰胆碱酯（ＢＣｈＥ）表 现出优异的选择性，并可作为高效的乙酰胆碱酯酶 抑制剂． ｏ ｏＭｅ Ｈｏ ｏ＼／＼／＼０ ＯＭｅ Ｒ ４２ 图３香豆素衍生物 ４ 结论 秦皮乙素因其独特的结构及理化性质正日益 引起科研人员的浓厚兴趣，特别是近年来秦皮乙素 被发现具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗菌等药理活性， 其衍生物的合成与生物活性研究已显示了独特的 新药开发价值．基于此，本文首次综述了秦皮乙素 及其衍生物合成与药理学研究进展，这将有益于后 续药学研究的不断深入． 天然产物的开发和应用研究是无止境的，相信 随着秦皮乙素衍生物合成方法的进一步丰富和发 展，各种结构新颖的秦皮乙素衍生物将不断涌现． 目前，对于秦皮乙素各方面药理活性与作用机制的 研究正方兴未艾．随着药效作用的分子机制逐步明 确，陕西道地药材秦皮的开发及其主要成分秦皮乙 素运用于临床治疗的前景将会变得更加广阔． 参考文献 ［１３国家药典委员会．中华人民共和国药典一部［Ｍ］．北京：化 学工业出版社，２０１０：２５５． Ｅ２３ Ｙａｍａｄａ Ｈ．，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋ．，Ｓａｉｔｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ（ｄｉ— ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ）ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔ— ａｌｌｏＤｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｅｘｐｌａｎｔｓ，ａｎｄ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ ｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｐｒｏｄｒｕｇ，ＣＰＡ一９２６，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｓｔｒｕｃ— ｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａ— ｔｏｌ，１９９９，２６（３）：６５４－６６２． ［３３ Ｍａｒｔｉｎ Ａｒａｇｂｎ Ｓ，Ｂｅｎｅｄｉ Ｊ Ｍ，Ｖｉｌｌａｒ Ａ Ｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ（６，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ）ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｇｅｒ ｏｎｔｏｌｏｇｙ．，１９９８，４４（１）：２１－２５． Ｅ４］Ｈｕ Ｙ．Ｃｈｅｎ Ｘ。Ｄｕａｎ Ｈ．Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｉｎｇｒｅｄｉ— ｅｎｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ＩＩ 一６，ＩＩ 一８，Ｅ—ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｎｄ ＴＸＢ２ ｉｎ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ，２００９，３１（４）： ５５０—５５５． ［５］Ｄｕｎｃａｎ Ｓ Ｈ，Ｌｅｉｔｃｈ Ｅ Ｃ，Ｓｔａｎｌｅｙ Ｋ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅ８一 ｃｕｌｉｎ ａｎｄ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｔ Ｏ１ ５７ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆａｅｃａｌ ｓｌｕｒｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ—ｆｌｏｗ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｕｍｅｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｃａｌｖｅｓ ＇ｌＪ］．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００４，９ｌ（５）：７４９－７５５． Ｅ６］Ｓｏ—ｈｙｕｎｇ Ｋｉｍ，Ｋｙｏｕｎｇ—ａｈ Ｋａｎｇ，Ｒｕｔ Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃ— ｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄａｍａｇｅ ｖｉａ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅａ Ｓｉｎｉｃａ，２００８，２９，１ ３１９－１ ３２６． ［７］Ｋａｗａｉｉ Ｓ，Ｔｏｍｏｎｏ Ｙ，Ｏｇａｗａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ａｎｔｉｐｒ０ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｕｍａｒｉｎｓ ｏｎ ｓｅｖｅｒａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉ ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２１（２Ａ）：９１７－９２３． ［８１段慧琴，张永东，范开，等．七叶亭抗炎机理研究［Ｊ］．中 国兽医杂志，２００７，４３（９）：４５—４６． ［９３ Ｃｈｏｉａ Ｊ Ｈ，Ｋｉｍａ Ｄ Ｙ，Ｙｏｏｎ Ｊ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＳＫＩ ３０６Ｘ，ａ ｎｅｗ ｈｅｒｂａｌ ａｇｅｎｔ，ｏｎ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｅａｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｅｘｐｌａｎｔ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｂｂｉｔ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ， ２００２。１０（６）：４７１－４７８． ［１ｏ］王志强，夏 勇．七叶亭预处理对大鼠急性心肌缺血再灌 注损伤的保护作用［Ｊ］．成都医学院学报，２０１１，６（１）：４９— ５１． ［ｎ］贺超，黄烨，李柏生，等．七叶内酯对平滑肌源性泡沫 细胞胆固醇外转运蛋白ＡＢＣＡ１和ＡＢＣＧ１表达的影响 ［Ｊ］．广东医学，２０１２，３３（２２）：３ ３６８—３ ３７１． ［１２１戴榕，郑琼莉，徐全胜，等．七叶内酯对大鼠血管平滑 肌细胞增殖的抑制及其机制ｌ－Ｊ］．华中科技大学学报（医 学版），２００９，３８（２）：２３９—２４２． ｒ１３］Ｌｉｎ Ｈ Ｃ。Ｔｓａｔ Ｓ Ｈ．Ｃｈｅｎ Ｃ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅ ｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｃｏｕｍａｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｎ ｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ— ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ＬＪ］．Ｂｉｏ— ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，７５（６）：１ ４１６—１ ４２５． ［１４１ Ｋａｎｅｋｏ Ｔ，Ｔａｈａｒａ Ｓ，Ｔａｋａｂａｙａｓｉ Ｆ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄ ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａｍａｇｅ ｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒ ＤＮＡ ｂｙ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，２００３，２６（６）：８４０ ８４４． ［１５］梁敏．秦皮抗氧化成分的分离及其活性研究［Ｊ］．食品 工业科技．２００６，２７（３）：６４—６６． ［１６］刘保生，赵长容，张红医．秦皮甲素、秦皮乙素与血清白蛋 白的相互作用［Ｊ］．分析科学学报，２００５，２１（１）：１７－１９． ［１７１李磊，刘雪锋，方云，等．共存物对中药有效成分七叶 内酯一ＢＳＡ结合的扰动方式［Ｊ１．应用化学，２００８，２５（１）： １０６—１１０． ［１８］刘雪锋，李磊，方 云，等．中药成分七叶内酯ＢＳＡ一金 属离子的相互作用［Ｊ１．化学研究与应用，２００２，１９（２）： ４５—５Ｏ． ［１９］王新，索占伟，穆 祥，等．七叶亭抗Ｉ Ｐｓ致肠黏膜微 血管内皮细胞分泌ＮＯ升高的研究［Ｊ］．莱阳农学院学 报，２００５，２２（４）：２５６—２５８． ｒ２Ｏ］Ｄｕｎｃａｎ Ｓ Ｈ，Ｉ ｅｉｔｃｈ Ｅ Ｃ，Ｓｔａｎｌｅｙ Ｋ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅ８一 ｃｕｌｉｎ ａｎｄ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｔ ｏ１５７ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｆａｅｃａｌ ｓｌｕｒｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ—ｆｌｏｗ ｓｉｍｕｌａ ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｕｍｅｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｃａｌｖｅｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｎｕｔｒ， ２００４，９１（５）：７４９—７５５． ｒ２１１ Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋ，Ｉｔｏ Ａ，Ｓａｔｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］． Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９，３７０（３）：２９７－３０５． ｒ２２］Ｇｉｌａｎｉ Ａ Ｈ，Ｊａｎｂａｚ Ｋ Ｈ，Ｓｈａｈ Ｂ Ｈ．Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ａｎｄ ＣＣＩ ４［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，１ ９９８，３７（１）：３１－３５． 第２期 梁承远等：秦皮乙素及其衍生物的合成与药理学研究进展 ・ １３３ ・ ［２３］Ｌｉｎ Ｗ Ｉ ，Ｗａｎｇ Ｃ Ｊ，Ｔｓａｉ Ｙ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｏｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａｍａｇｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔ－ｂｕｔｙｌ ｈｙ— ｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｔｏｘｉｅｏｌ，２０００，７４（８）： ４６７—４７２． ｒ２４］Ｐａｒｋ Ｃ，Ｊｉｎ Ｃ Ｙ，Ｋｗｏｎ Ｈ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｕ９３７ ｃｅｌｌｓ：ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｂｅｌ一 ２ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，２０１０，２４（２）：４８６—４９４． ［２５］Ｗａｎｇ Ｃ Ｊ，Ｈｓｉｅｈ Ｙ Ｊ，Ｃｈｕ Ｃ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙ— ｃｌｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ＨＬ－６０ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｅｓｃｕ— ｌｅｔｉｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２００２，１８３（２）：１６３—１６８． Ｅ２６］贾绍华，刘冰洁，张道勇，等．秦皮乙素诱导人胃癌ＳＧＣ一 ７９０１细胞凋亡机制的研究［Ｊ］．黑龙江医药，２０１２，２５ （３）：３６５－３６８． ［２７３张舜尧．秦皮乙素诱导ＳＧＣ一７９０１肿瘤细胞凋亡的实验 研究［Ｄ］．哈尔滨：哈尔滨商业大学，２０１１． ｒ２８］Ｋｕｏ Ｈ Ｃ，Ｌｅｅ Ｈ Ｊ，Ｈｕ Ｃ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅ— ｔｉｎ ｏｎ ｔａｘｏｌ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ＨｅｐＧ２ ｅｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，２１０（１／ ２）：５５－６２． ［２９］王 晶，伟忠民．秦皮乙素诱导人肝癌细胞ＳＭＭＣ一７７２１ 凋亡的机制研究ＬＪ］．中成药，２Ｏ１３，３４（１１）：２ ０５９—２ ０６３． ［３０］王晶，王洪新，李红玉，等．秦皮乙素的制备及对人肝癌 细胞ＳＭＭＣ一７７２１体外增殖的影响［Ｊ］．中国现代应用药 学杂志，２００９，２６（６）：４３９—４４２． ［３１］Ｌｅｕｎｇ Ｋ Ｎ，Ｌｅｕｎｇ Ｐ Ｙ，Ｋｏｎｇ Ｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａ— ｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ（６，７－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ）ｏｎ ｍｕ— ｒｉｎｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ＿．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，２（３）：１８１—１８８． ［３２］张丹．两种天然抗氧化剂对铁离子诱导的羟自由基形 成以及细胞毒性的影响［Ｄ］．武汉：华中农业大学，２００９。 ［３３］Ｍａｓａｍｏｔｏ Ｙ，Ｍｕｒａｔａ Ｙ，Ｂａｂａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｏｎ ｍｅｌａｎｉｎ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｉｏ１．Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌ１．，２００４，２７（３）：４２２—４２５． ［３４］Ｙａｎｇ Ｊ Ｙ，Ｄｅｌｌａ Ｆｅｒａ Ｍ Ａ，Ｂａｉｌｅ Ｃ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ ｉｎ— ｄｕｃｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ３Ｔ３一Ｉ １ ａｄｉｐｏ— ｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２００６，１１（８）：１ ３７１—１ ３７８． ［３５］曹卫权，薛建锋，石春明，等．６，７－二羟基香豆素的研制 ［Ｊ］．精细化工中间体，２０１３，４３（３）：３９—４１． ［３６］张 婷．６，７－二羟基香豆素的合成与研究［Ｄ］．南京：南京 理工大学，２００７． ［３７］杨晓军，高焕焕．微波辐射合成秦皮乙素的研究［Ｊ］．应 用化工，２０１１，４０（４）：６２７—６２９． ［３８］张树芬，马吉海，陈韶蕊，等．６，７－二甲氧基香豆素的合成 工艺改进［Ｊ］．河北科技大学学报，２００７，２８（１）：２４～２５． ［３９］赵丽娟．６，７－二甲氧基香豆素的合成与研究［Ｄ］．兰州：兰 州交通大学，２０１２． ［４Ｏ］Ｏｓｈｉｍａ Ｎ，Ｎａｒｕｋａｗａ Ｙ，Ｔａｋｅｄａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｉｎ— ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｒｏｍ ｖｉｏｌａ ｙｅｄｏｅｎｓｉｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，２０１３，６７（１）：２４０—２４５． ［４１］方专，何光力，何菱．微波辅助合成东莨菪素［Ｊ］．华 西药学杂志，２００７，２２（３）：３０２—３０３． ［４２］孙文基，杨旭民．天然药物成分提取分离与制备［Ｍ］．北 京：中国医药科技出版社，１９９９：３６７—３６９． ［４３］Ｄｅｍｙｔｔｅｎａｅｒｅ Ｊ，Ｖｅｒｖｉｓｃｈ Ｓ，Ｄｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅ— ｓｉｓ ｏｆ ｖｉｒｇａｔｏｌ ａｎｄ ｖｉｒｇａｔｅｎｏｌ，ｔｗｏ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｏｕｍａｒｉｎｓ ｆｒｏｍ ｐｔｅｒｏｃａｕｌｏｎ ｖｉｒｇａｔｕｍ（Ｉ ．）ＤＣ，ａｎｄ７一（２， ３－ｅｐｏｘｙ一３一ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｏｘｙ）一６一ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎ，ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｃｏｎｙｚａ ｏｂｓｃｕｒａ ＤＣ［Ｊ］．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，１ １：１ ８４４— １ ８４８． ｒ４４］Ａｄｆａ Ｍ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｔ，Ｋｏｍｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｅｒｍｉｔｅ ａｃ— ｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｏｕｍａｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｓｃｏｐｏｌｅｔｉｎ ｆｒｏｍ ｐｒｏｔｉ— ｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ ｂｕｒｒｏ．Ｆ．口］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｃｏｌｏ— ｇＹ，２０１０，３６（７）：７２０—７２６． ［４５］Ｂｕｌｌ Ｊ Ａ，Ｌｕｊａｎ Ｃ，Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ Ｍ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＢＨＱ ｂｅｎｚａｎｎｕｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｅｎｚｏ—ｆｕｓｅｄ ｃｏｕｍａｒｉｎｓ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｉ ｅｔｔｅｒｓ，２００９．５０ （２６）：３ ６１７—３ ６２０． ｒ ４６］Ｎｅｍｏｔｏ Ｔ．０ｈｓｈｉｍａ Ｔ，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ Ｍ．Ｅｎａｎｔｉ０ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｏ— ｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ（＋）一ｄｅｃｕｒｓｉｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｎａｔｕｒａｌ ＣＯｎｌ— ｐｏｕｎｄｓ ｕｓｉｎｇ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｏｎｅ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｌｎｆｏｒｍ，２００３，５９（３５）：６ ８８９ ６ ８９７． ｒ４７］Ｃｈｉｍｉｃｈｉ Ｓ。Ｂｏｃｃａｌｉｎｉ Ｍ，Ｃｏｓｉｍｅｌｌｉ Ｂ．Ａ ｎｅｗ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ：Ｋｅｙ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８ （２４）：４ ８５１—４ ８５８． ［４８］Ｃｒａｖｏｔｔｏ Ｇ，Ｃｈｉｍｉｃｈｉ Ｓ，Ｒｏｂａｌｄｏａ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｎｏａｌｋｙｌａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ ｖｉａ ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ｄｅｈｙｄｒｏａｌｋｙ ｌａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｕｈｒａｓｏｕｎｄ：Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｆｅｒｕｉｏｌ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，４４（４６）：８ ３８３—８ ３８６． ［４９］Ｃｒｅａｖｅｎ Ｂ Ｓ，Ｅｇａｎ Ｄ Ａ，Ｋａｒｃｚ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒ— ａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）ａｎｄ ｍａｎｇａｎｅｓｅ（ＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｆ ｃｏｕｍａｒｉｎ一６，７－ｄｉｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ｃｄｏａＨ２）ａｎｄ ４ ｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ一６，７ ｄｉｏｘｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（４－ＭｅｃｄｏａＨ２）：ｘ ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ［Ｃｕ （ｃｄｏａ）（ｐｈｅｎ）２］．８．８Ｈ２Ｏ ａｎｄ［ｃｕ（４－Ｍｅｃｄｏａ）（ｐｈｅｎ） ２］．１３Ｈ２ Ｏ（ｐｈｅｎ一１，１０ ｐｈｅｎａｎｔｈｒ。ｌｉｎｅ）［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１０１（８）：１ １０８—１ １１９． ［５Ｏ］胡立宏，沈旭，蒋华良，等．线型呋喃香豆素衍生物、其 制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物［Ｐ］， 中国专利：２００７１００４０７３３．８，２００７—０５—１６． ［５１］Ｂｈａｒｄｗａｊ Ｓ，Ｍｉｓｈｒａ Ａ Ｋ，Ｋａｕｓｈｉｋ ＮＫ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｃｏｕｍａｒｉｎｏｌｉｇｎａｎｓ ｎｅｗｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ ｆｏｒ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｏｘｉ— ｄａｔｉｖｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００６，１（２）：１１５—１２２． ［５２］Ｃａｓｔａｌｄｉ Ｐ，Ｇａｒａｕ Ｇ，Ｐａｌｍａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏ— ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｗｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｓｃｕｌｅｔｉｎｅ ｂｙ Ｃｕ（ＩＩ） ｉｏｎｓ ｉｎ ａ Ｃａ ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒ。ｎａｔｅ ｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎ— ｏｒｇａｎｉｃ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，１０８（１）：３０—３５． ［５３］Ａｕｒｉｏｌ Ｄ，Ａｕｒｅｌｉｅ Ｇ，Ｆａｂｒｉｃｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｌｅ［６）一 Ｏ—ａ—Ｄ－Ｇｌｃｐ一（１］ｎ一６一Ｏ—ｂ Ｉ＞Ｇｌｃｐ一（１－ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｒｍｏｃｏｓｍｅｔｉｃ，ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａ— ｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓａｉｄ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｐ］．ＰＣＴ：２００９０６７７３６，２０ｌ１ １ｏ ２Ｏ． ［５４］Ｐｉｓａｎｉ Ｉ ，Ｃａｔｔｏ Ｍ，Ｇｉａｎｇｒｅｃｏ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｕｍａｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｔｏ ａｎ ｅｄｒｏｐｈｏｎｉｕｍ——ｌｉｋｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ ａｓ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅ—． １ｅｃｔｉｖｅ ｄｕａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ａｃｅｔｙｌｃｈｏ１ｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ 口］．Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１０，５（９）：１ ６１６－１ ６３０．
