降脂理肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病大鼠非经典的细胞焦

doi:10.3969/j.issn.1000鄄484X.2020.03.003

降脂理肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病大鼠非经典的细胞焦亡途径的影响淤

唐摇标摇尹抗抗摇(湖南中医药大学医学院,长沙410028)

摇摇中图分类号摇R392摇R285郾5摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2020)03鄄0267鄄05

[摘摇要]摇目的:观察降脂理肝汤对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)大鼠非经典的细胞焦亡途径的影响,探讨降脂理肝汤干预非酒精性脂肪肝的机制。方法:利用高脂饮食喂养制备大鼠NAFLD模型,给予降脂理肝汤连续灌胃6周干预后,Westernblot检测大鼠肝脏组织GSDMD和Caspase鄄11蛋白表达水平,试剂盒检测大鼠门静脉血清LPS以及血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄6水平。结果:与正常组比较,大鼠肝脏组织GSDMD、GSDMD的N端(GSDMD鄄N)以及Caspase鄄11蛋白水平明显升高,大鼠门静脉血清LPS以及血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄6水平显著升高;降脂理肝汤干预后,大鼠肝脏组织GSDMD、GSDMD鄄N以及Caspase鄄11蛋白水平明显降低,大鼠门静脉血清LPS以及血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄6水平显著降低。结论:降脂理肝汤干预高脂饮食诱导的NAFLD的机制与抑制非经典的细胞焦亡途径有关。

[关键词]摇降脂理肝汤;非酒精性脂肪肝;细胞焦亡;非经典途径

EffectofJiangzhiLiganDecoctiononnon鄄canonicalpyroptosispathwayinratswithhigh鄄fatdiet鄄inducednon鄄alcoholicfattyliverdisease

TANGBiao,YINKang鄄Kang郾MedicalSchool,HunanUniversityofChineseMedicine,Changsha410028,China

non鄄alcoholicfattyliverdisease(NAFLD)郾Methods:NAFLDratmodelwasestablishedbyhigh鄄fatdietfeeding郾Ratswereorallyad鄄

[Abstract]摇Objective:ToexploretheeffectofJiangzhiLiganDecoctiononthenon鄄canonicalpyroptosispathwayofratswith

ministeredwithofJiangzhiLiganDecoctionfor6weeks郾WesternblotwasusedtodetecttheexpressionlevelsofGSDMD,GSDMD鄄Nterminal(GSDMD鄄N)andCaspase鄄11proteininthelivertissue郾TheportalLPSlevelsandtheserumlevelsofIL鄄1茁,IL鄄18,TNF鄄琢,andIL鄄6weredeterminedbytestkits郾Results:ThelevelsofGSDMD,GSDMD鄄NandCaspase鄄11inratlivertissueweresignificantlyincreased,theportalLPSlevelsandtheserumlevelsofIL鄄1茁,IL鄄18,TNF鄄琢,andIL鄄6weresignificantlyincreasedinthemodelDecoctionameliorateshigh鄄fatdiet鄄inducedNAFLDinratsbyinhibitingnon鄄canonicalpyroptosispathway郾

group郾TheinterventionofJiangzhiLiganDecoctiondecreasedthelevelsofGSDMD,GSDMD鄄NandCaspase鄄11inratlivertissue,the

[Keywords]摇JiangzhiLiganDecoction;Non鄄alcoholicfattyliverdisease;Pyroptosis;Non鄄canonicalpathway

portalLPSlevelsandtheserumlevelsofIL鄄1茁,IL鄄18,TNF鄄琢,andIL鄄6郾Conclusion:TheseresultssuggestthatJiangzhiLigan

摇摇非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliver

disease,NAFLD)是全球激增的健康问题,是肝脏疾病和心血管代谢疾病死亡的关键危险因素[1]。部最终发展为肝癌、肝衰竭,NAFLD的发病机制与脂质代谢紊乱、脂质蓄积、胰岛素抵抗、内质网应激以及炎症等多种因素有关

[2,3]

方式,gasderminD(GSDMD)蛋白是细胞焦亡的执行分子,GSDMD被活化剪切生成的GSDMD的N端(GSDMD鄄N)会形成聚合物并与细胞膜上的脂质分子形成孔道,导致细胞肿胀破裂,释放大量促炎因4/5/11介导,Caspase鄄4/5为大鼠和小鼠种属Caspase鄄11在人体中的同源蛋白,由Caspase鄄1活化介导的细胞焦亡,为经典的细胞焦亡途径;而由脂多糖(LPS)诱导的Caspase鄄4/5/11活化而诱导的细胞焦亡为非经典的细胞焦亡途径[5,6]。已有研究揭示细胞焦亡介导了NAFLD中肝细胞的死亡以及加重炎症反应和纤维化的进程,成为NAFLD干预的重要靶点[7,8]。

降脂理肝汤由泽泻、丹参、决明子、郁金、海藻子,加重炎症反应[4]。GSDMD的活化由Caspase鄄1/

分NAFLD患者会进展为肝炎、肝纤维化和肝硬化,

细胞焦亡是一种炎症相关的可性细胞死亡

淤本文为国家自然科学基金项目(81503385)、2017年湖南省卫计委科研计划项目(C2017028)、2018年湖南省教育厅科学研究项目(18B244,18B252)和湖南中医药大学“十三五冶一级学科基础医学建设项目(No郾06)。

作者简介:唐摇标,男,博士,副教授,主要从事中药药理研究,

E鄄mail:njtangbiao@126.com。

。

·268·中国免疫学杂志2020年第36卷

和荷叶6味中药组成。临床观察和实验研究表明,降脂理肝汤能有效干预NAFLD[9]。前期实验研究表明,降脂理肝汤能调节高脂饮食诱导的NAFLD大鼠脂代谢,抑制炎症反应,减轻肝脏病理但是降脂理肝汤在NAFLD中的抗炎机制以及非经典的细胞焦亡途径是否介导其抗炎机制还不明确,因此本研究观察降脂理肝汤对NAFLD中非经典的细胞焦亡途径的影响,探讨降脂理肝汤干预NAFLD的机制。

损伤,并且能抑制NLRP3炎症小体的活化[10鄄12]。

单克隆抗体(批号:A5316)购自Sigma;山羊抗兔二抗(批号:AP132P)、山羊抗鼠二抗(批号:1郾1郾4摇仪器摇酶标仪、电泳仪、转膜仪和凝胶成像1郾2摇方法1郾2郾1摇

系统(美国Bio鄄Rad公司)。

NAFLD大鼠模型的建立摇参照前期研

AP124P)购自Merck。

究[13],采用高脂饲料喂养12周的方法建立NAFLD

大鼠模型,高脂饲料配方:脂肪10%、胆固醇2%、胆盐0郾5%、蛋黄粉5%,标准大鼠饲料82郾5%,高脂1摇材料与方法

1郾1摇材料

1郾301郾成,g,1摇中药饮片均购自湖南中医药大学第一附属医院丹参实验药物10g,郁金摇降脂理肝汤由泽泻10g,海藻30g,荷叶10g,10决明子g组药房,经湖南中医药大学陈晓阳教授鉴定为治疗标30准复合要求的药材。上述药物加8倍量水浸泡

煎煮min1后h过滤,沸后煎煮,两次药液混合1h后过滤,于,再加65益6减压旋蒸浓倍量水沸后缩,浓缩成2g/ml的浓缩液,于4益冷藏储存,临用1郾前用生理盐水稀释成所需浓度(150依10)g,1郾2摇动物摇健康SPF级SD。

雄性大鼠,体质量提供,生产许可证号为由湖南斯莱克景达实验动物有限公司SYXK(湘)2017鄄0003。实验前2)益,在动物房适应性饲养物实验方案获得湖南中医药大学伦理委员会的批,自然昼夜节律光照,1自由进水摄食周,饲养室温。度整个动(22依准,实验过程中对动物的处置符合2006年国家科技部发布的1郾1郾3摇试剂《关于善待实验动物的指导性意见摇水合氯醛(批号:8MQ20鄄CC)》。

购自梯希爱化成工业发展有限公司;Western及IP细胞裂解液Cocktail((批号不含:P0013)EDTA,购自碧云天100伊DMSO;蛋白酶抑制剂B14002)储液,批号:

号:B15002),磷酸酶抑制剂购自Bimake;Cocktail大鼠IL鄄1茁(100伊B15002,ELISA试批剂盒((批号(批号:GN鄄R30168:GN鄄R30172)、)大、大鼠L鄄18ELISA试剂盒号批号(:GN鄄R30201):GN鄄R31092)、大鼠鼠IL鄄6TNF鄄琢ELISAELISA试剂盒试剂(盒批GSDMD批号:H178)购购自自南盖京宁建生成物生;LPS物工检程测研试究剂所盒;Biotechno鄄logy;11(批号鼠单克隆抗体:sc鄄374615)GSDMD鄄N鼠单克隆抗体购自(批号:sc鄄393581)兔单克隆Santa、Caspase鄄抗体(批Cruz93709)购自CellSignalingTechnology;茁鄄actin鼠抗

号:1郾饲料由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供2郾2摇动物分组和药物干预摇SD大鼠随机分为正。

常组、模型组、降脂理肝汤组,其中降脂理肝汤给药剂量参照前期研究,按照动物与人体间的等效剂量换算(2郾,设3个剂量,分别为降脂理脂理肝汤高剂量组3g/kg)、降脂理肝汤中剂量组(9郾2g/kg)。正常组标准饲料喂(4郾肝6汤g低/kg)剂量和降组养,模型组和降脂理肝汤高脂饲料喂养,喂养12周后(HE,每组随机抽取肝脏出现不同程度的脂肪变性和空泡样变染色),观察组织病理学变化3只,取肝组织苏木精,观察到高脂饲料鄄伊红染色,验证模型成功后,进行药物干预,降脂理肝汤采用灌胃给药的方式,均1次/d。连续6周,每周称重1次,按体质量调整给药量。正常组和模型组每天灌胃给予等量的生理盐水,药物干预期间,喂养方式同前。干预结束后,取各组大鼠肝门静脉和腹主动脉血液和肝1郾脏待检测2郾3摇Western。

blot检测蛋白表达量摇每组5只大鼠,取大鼠同部位肝脏组织100mg,加入含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解液1ml于冰上匀浆30min,提取组织总蛋白,BCA法测定蛋白浓度,调平各样品蛋白浓度。取40滋g蛋白进行SDS鄄PAGE电泳分1离后,转移到纤维素膜上,5%脱脂奶粉封闭Caspase鄄11(1h,用抗GSDMD(1颐500)和颐1000)、GSDMD鄄N(1茁鄄actin(1颐5000)颐1000)、4益10000),孵育过室温孵育夜,洗涤1后h,加洗涤后HRPECL标记显色曝光的二一抗抗体抗(,1用颐Quantity目的蛋白的相对光密度值One灰度分析软件进行图像定量分析(IOD),以茁鄄actin为内参,测定蛋白,计算目的蛋白IOD与内参蛋白IOD的比值,1郾以此表示蛋白表达量2郾4摇门静脉血清LPS。

水平检测摇门静脉血液静置离心后提取血清,按照检测试剂盒说明书检测,首先向预先包被了抗体的酶标孔中加入样本,再加入生物标记的识别抗原,于37益孵育1h,PBST洗涤唐摇标等摇降脂理肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病大鼠非经典的细胞焦亡途径的影响摇第3期·269·

3次,加入亲和素HRP,于37益孵育1h,在450nm制出标准曲线,计算各组血清中LPS的浓度。

波长下测吸光值,以标准孔吸光值及其对应浓度绘

2郾3摇降脂理肝汤对NAFLD大鼠血清中IL鄄1茁、IL鄄常组相比,模型组大鼠血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄

赖性(P<0郾01),结果见图3。

1郾2郾5摇血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄6水平检测摇大鼠腹主动脉血液静置离心后提取血清,按照试剂盒说明书进行检测,试剂盒于室温下平衡20min后,将稀释好的样品或不同浓度标准品按照100滋l/孔加入相应孔中,每孔设置1复孔,同时设置本底校正孔,即空白孔,设置方法为该孔只加TMB溶液和终止液,用封板膜封住反应孔,室温孵育120min后,18、TNF鄄琢和IL鄄6水平的影响摇检测结果显示,与正6水平显著升高(P<0郾01);与模型组相比,降脂理肝汤药物组大鼠血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄6水平显著降低(P<0郾05或P<0郾01)。结果见图4。

洗板5次,且最后一次置于厚吸水纸上拍干,加入生物素化抗体100滋l/孔,封孔后室温孵育60min,洗板5次,加入辣根过氧化物酶标记100滋l/孔,室温100避光孵育20min,洗板5次,加入显色剂TMB溶液

50滋l/孔,室温避光孵育20min,加入终度和吸光度值绘制标准曲线滋l/孔,混匀后立即测量A450止液,通过样品吸光度值和值。根据标准品浓标准曲线计算样品浓度1郾3摇统计学处理摇使用。

SPSS22郾0统计软件进行统计分析,所有数据为计量资料,以x依s表示。多组间比较采用单因素方差分析;两两比较方差齐时采用最小显著差异法(leastsignificantdifference,LSD)t检验;方差不齐时采用Dunnett鄄t检验。若不服从正态分布,则采用秩和检验。以P<0郾05表示差异具有统计学意义。

2摇结果

2郾1摇降脂理肝汤对NAFLD大鼠肝组织GSDMD蛋白表达的影响摇Westernblot结果显示,与正常组相比GSDMD鄄N,高脂饮食诱导的模型组大鼠肝组织肝汤药物干预后蛋白表达量显著增加GSDMD和,大鼠肝组GSDMD(P<0郾和GSDMD鄄N01);降脂理蛋白表达量显著降低(P<0郾05或P<0郾01),结果见2郾图2摇1。

降脂理肝汤对NAFLD大鼠肝组织Caspase鄄11蛋白表达的影响摇Westernblot结果显示,与正常组相比,模型组大鼠肝组织Caspase鄄11蛋白表达量显著增加(P<0郾01);与模型组相比,降脂理肝汤药物组肝组0郾01),结果见图织Caspase鄄112。蛋白表达量显著降低(P<2郾LPS3摇水平的影响降脂理肝汤对摇与正常组相比NAFLD大鼠肝门静脉血清中模型组大鼠肝门静脉血清LPS水平显著升高,高脂饮食诱导的0郾(P<显著降低大鼠肝门静脉血清01);与模型组相比,降脂理肝汤药物的干预均能LPS水平,并呈剂量依

图1摇降脂理肝汤对大鼠肝组织GSDMD蛋白表达的影响

(x依s,n=5)

Fig.1摇EffectsofJiangzhiLiganDecoctiononGSDMD

proteinexpressionofratlivertissues(x依s,n=5)

Note:A郾doseNormal**郾group;E郾group;B郾P0郾01;LargeModelcompareddosewithgroup郾group;C郾theComparedSmallmodelgroupwithdosethegroup;D郾Middle

#郾Pnormal<0郾05,group郾P<0郾01郾

<##.

图2摇降脂理肝汤对大鼠肝组织Caspase鄄11蛋白表达的影

响(x依s,n=5)

Fig.2摇EffectsofJiangzhiLiganDecoctiononCaspase鄄11

proteinexpressionofratlivertissues(x依s,n=5)

Note:A郾doseNormalgroup;E郾group;B郾Modelgroup;C郾Smalldosegroup;D郾Middle

**郾P<0郾01;comparedLargedosewithgroup郾theComparedmodelgroup,##郾withthePnormal<0郾01郾group,

·270·图3摇降脂理肝汤对大鼠肝门静脉血清LPS的影响(x依

s,n=10)

Fig.3摇EffectsofJiangzhiLiganDecoctiononLPSlevelsof

portalveinsseruminrats(x依s,n=10)

Note:A郾doseNormal**郾Pgroup;E郾group;B郾<0郾01;comparedLargeModeldosewithgroup郾group;C郾theComparedSmallmodelgroup,##郾withdosethegroup;D郾Middle

Pnormal<0郾01郾

group郾图4摇降脂理肝汤对大鼠血清中IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和

IL鄄6水平的影响(x依s,n=10)

Fig.4摇EffectsofJiangzhiLiganDecoctiononlevelsofIL鄄

1茁,IL鄄18,TNF鄄琢andIL鄄6inratserum(x依s,n=10)

Note:A郾doseNormalgroup;B郾Modelgroup;C郾Smalldosegroup;D郾Middle

*P*郾group;E郾<0郾P01郾

<0郾01;comparedLargedosegroup郾withtheComparedmodelgroupwiththe#郾Pnormal<0郾05,##郾group郾3摇讨论

前期的实验研究揭示,降脂理肝汤可降低高脂饮食诱导的NAFLD大鼠体重、肝重和肝指数,调节脂代谢,改善脂质过氧化,改善肝功能和肝脏病理损伤,其机制与抑制炎症反应、肠道菌群有关[10鄄14]NALFD炎症反应作为。

导了NAFLD的发生发展中发挥了重要作用NAFLD发病机制的核心环节在

中的炎症反应,成为NAFLD,细胞焦亡介干预的重要靶点[8]胞焦亡的。执已有的研究揭示行蛋白,介导了,GDSMDNAFLD蛋白作为细

进展过程,

中国免疫学杂志2020年第36卷

GSDMDGDDMD鄄N蛋白被剪切活化后生成GSDMD鄄N,因子NAFLD,加重炎症反应导致细胞穿孔肿胀破裂食诱导的疾病的进展,抑制GDSMD,的活化能阻断释放大量促炎[15]。本研究结果显示,高脂饮GSDMD鄄NNAFLD低GSDMD表达明显增加大鼠,GSDMD和GSDMD鄄N,的水平而降脂理肝汤的干预能降蛋白及其活化后的,表明降脂理肝汤能

GSDMD的活化。

在非经典的细胞焦亡途径中,LPS可直接活化的GDSMDCaspase鄄4/5/11,活化Caspase鄄4/5/11诱导的NAFLD诱导细胞焦亡大鼠肝脏组织中。本研究结果显示,Caspase鄄11,高脂饮食剪切的水平明显升高Caspase鄄11,而降脂理肝汤的干预能降低能显著降低Caspase鄄11表明在NAFLD来的水平中肠道菌群的紊乱以及肠道黏膜的GSDMD,提示降蛋白的活化脂理肝汤。可已有研究能通过受损可导致肠道内革兰氏阴性杆菌溶解释放的LPS进入门静脉血液加重NAFLD降脂理肝汤的干预能显著降低大鼠肝门静脉血清中

大鼠肝门静脉血清中本研究结NAFLD果显示肝脏炎症和加快疾病进展[16鄄18]。LPS,高含量显著升高脂饮食诱导,的而LPS控含量LPSNAFLD,我们前期实验研究揭示NAFLD入血大鼠肠大鼠门静脉血清中提道示菌降群脂,理修复LPS肝肠,降脂理肝汤能调含量汤黏可膜,能损通伤,减少[13,19],Caspase鄄

过降低11和细胞焦亡的发生会导致GSDMD的活化。

IL鄄1茁和IL鄄18等促炎

因子的释放,而促炎因子会加重NAFLD中的炎症反应[20,21]中促NAFLD炎。因因此我们进一步观察了降脂理肝对血清子的平明显升高大鼠血清中影响,,而降脂理肝汤的干预能显著降低血清IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢实验结果显示,高脂和饮IL鄄6食的水中IL鄄1茁、IL鄄18、TNF鄄琢和IL鄄6的水平,这提示降脂理肝汤能降低NAFLD大鼠促炎因子的水平。

本研究结果显示高脂饮食诱导的NAFLD大鼠,存在非经典的细胞焦亡途径的活化,IL鄄1茁和IL鄄18等促炎因子水平明显升高NAFLD炎因子的水平大鼠中非经典细胞焦亡途径的活化,而降脂理肝汤能抑制,近期有研究揭示抑制细胞焦亡能有效,降低促减轻NAFLD损伤以及抑制非经典的细胞焦亡途径能

有效干预酒精性肝炎的进展[22,23]可能通过非经典的细胞焦亡途径干预,提示降脂理肝汤NAFLD。

综上所述,降脂理肝干预NAFLD的机制可能与抑制非经典的细胞焦亡途径,降低促炎因子的水平有关。

唐摇标等摇降脂理肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病大鼠非经典的细胞焦亡途径的影响摇第3期·271·

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[收稿(编辑2019鄄10鄄16]摇张晓舟)

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