甲壳素

第２５卷　第１期

山东师范大学学报（自然科学版）

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ）Ｍａｒ．２０１０Ｖｏｌ．２５Ｎｏ．１甲壳素、壳聚糖免疫调节及抗肿瘤研究进展倡

高维锡　　于　慧　　耿　越

１）

２）

２）倡倡

（１）烟台职业学院，２６４０２５，山东烟台；　２）山东师范大学生命科学学院食品科学与工程系，２５００１４，济南）

壳聚糖是甲壳素脱乙酰摘要　甲壳素广泛存在于甲壳纲动物虾、蟹及昆虫的甲壳和植物细胞壁中，是一种天然高分子多糖．

后的产物，是自然界中存在的唯一碱性多糖．甲壳素和壳取糖都是人类在开发和利用废弃物过程中开发出来的瑰宝．文章综述了甲壳素和壳聚糖的结构和性能，以及甲壳素和壳聚糖在免疫和抗肿瘤方面应用的研究进展．纵观了甲壳素和壳聚糖在保健食品及药品方面的应用现状及前景．

关键词　甲壳素；　壳聚糖；　免疫调节；　抗肿瘤

１１　　　　文献标识码　Ａ　　　　ｄｏｉ：　１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－４７４８．２０１０．０１．０４０中图分类号　Ｒ３９２．

［１］

我国从２０世纪中期开始开展有关的研究和产品开发，且很快成为生产壳聚糖的主要国家综述甲壳素和壳聚糖研究的最新进展．

．甲壳素和壳聚糖的应用研

究主要分布在医药和食品领域．而免疫调节和抗肿瘤的研究又是当前热门中的热点．本文着重从免疫调节和抗肿瘤两个方面

１　甲壳素、壳聚糖的结构和理化性质

１．１　结　　构　甲壳素，又名甲壳质、壳多糖等，化学名为聚［（１，４）－２－乙酰氨基－２－脱氧－β－Ｄ－葡萄糖］，是一种天然高分子多糖，主要分布于自然界甲壳纲动物的甲壳、昆虫的甲壳和一些低等植物（如真菌、藻类）的细胞壁中．

壳聚糖是甲壳素经浓碱溶液处理后脱去乙酰基的产物，又名甲壳胺、脱乙酰甲壳素，化学名（１，４）－２－氨基－２－脱氧－β－Ｄ－葡萄糖

［２］

．

１．２　理化性质　甲壳素呈灰白色或白色片状，是半透明的无定型固体．不溶于水、稀碱、稀酸及一般有机溶剂，可溶于浓的盐酸、硫酸、磷酸和无水甲酸．

壳聚糖是白色或灰白色片状、粉末状固体．不溶于水和碱溶液，可溶于大多数稀酸如盐酸、醋酸、环烷酸和苯甲酸等．由于甲壳素和壳聚糖的分子中含有－ＯＨ基、－ＮＨ２基、吡喃环、氧桥等功能基，因此在一定的条件下，能发生生物降解、水解、烷基化、磺化等多种化学反应，从而生成各种具有不同性能的甲壳素衍生物．甲壳素和壳聚糖均具有非常复杂的双螺旋结构．

２　甲壳素、壳聚糖对机体免疫功能影响的研究进展

２．１　免疫活性研究进展　对甲壳素、壳聚糖及其衍生物的免疫功能进行了广泛的研究２．１．１　细胞活性研究　Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等

［５］

［３，４］

．

［６］

往小鼠腹腔内注射经醋酸处理的脱乙酰基几丁质多孔株，发现可刺激小鼠产生白介素

发现分别脱

及增强体内巨噬细胞的活性．几丁聚糖的分解产物氨基葡萄糖（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎ）也能活化ＮＫ，ＬＡＫ细胞．东氏朗等

去３０％和７０％乙酰基的甲壳质（ＤＡＣ－３０，ＤＡＣ－７０）以及羧甲基甲壳质（取代率８０％）等均有极强的巨噬细胞活化能力，其中以ＤＡＣ－７０作用最强．ＤＡＣ－７０除了能活化小鼠腹腔巨噬细胞外，还具有使天竺鼠血中产生抗体，诱导延迟性过敏症，活化ＮＫ细胞以及增强同种细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＬ）免疫活性的功能．

２．１．２　细胞因子研究　用念珠菌感染小鼠，提前用一定剂量的甲壳素饲喂或注射，小鼠感染后的存活率会有很大提高

［７］

；利

用甲壳素也可以提高人体对真菌感染的抵抗能力．产生这些现象的根本原因在于甲壳素或其衍生物是非特异性免疫抗原，通过与巨噬细胞、血管上皮细胞等免疫细胞的相互作用，促进ＩＬ－１，ＩＬ－６，ＩＬ－８，ＩＬ－１２、ＩＬ－１８等细胞因子的产生．由于免疫系统中细胞免疫与体液免疫是相互影响，Ｔ细胞、ＮＫ细胞等其它免疫细胞数量相应也有大规模的增加．２．２　免疫活性机理研究

２．２．１　通过对巨噬细胞作用进行免疫调节　有的学者认为甲壳素、壳聚糖使巨噬细胞增多的机理是：１）壳聚糖为阳性趋化剂，吸引单核细胞从血管中游出聚集在组织中形成巨噬细胞．２）壳聚糖直接刺激局部组织，促使细胞增生，继而演变为巨噬细胞．还有的学者认为，ｐＨ７．４的体液中，淋巴细胞最为活跃，能直接杀死癌细胞．但在癌细胞内及偏酸性的体液中，淋巴细胞不

收稿日期：２００９－０９－０６

倡济南市科技成果转化基金资助项目（２００８１５０２５）．倡倡通讯作者，博士，教授，硕士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｅｎｇｙ＠ｓｄｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ．

１４７

第２５卷

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山东师范大学学报（自然科学版）

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第１期　

活跃，作用迟钝．壳聚糖能吸附Ｈ，可提高ＨＣＯ３浓度，能使体液ｐＨ倾向碱性，创造淋巴细胞攻击癌细胞的环境，对改善内环境非常有效．壳聚糖在吸附Ｈ之后，由于带有大量的－ＮＨ３，壳聚糖对小鼠的免疫调节作用使亲和性增强，可以活化巨噬细胞，使其吞噬能力增强，直接增加杀伤癌细胞的能力．

２．２．２　影响细胞因子进行免疫调节　甲壳素、壳聚糖还可以活化Ｔ淋巴细胞，促使其释放出各种淋巴因子，从而起到杀伤胞内微生物（结核菌，真菌和病毒等）和癌细胞的作用．

当甲壳素、壳聚糖活化Ｔ细胞后，就可以向Ｂ细胞发出生产抗体群的指令，起到间接活化Ｂ细胞的作用，从而产生各种免疫球蛋白，ＩｇＧ可与具有相应受体的吞噬细胞、ＮＫ细胞结合，从而对细菌等颗粒抗原发挥调理作用，进一步增强巨噬细胞的吞噬功能或产生ＡＤＣＣ（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用），也就是说在增强体液免疫的同时，又增强非特异性免疫功能．２．３　分子量对甲壳素、壳聚糖免疫调节的影响　分子量、官能团的取代度不同都会引起甲壳素及其衍生物促进的免疫反应产生差异．例如，高分子量的甲壳素和壳聚糖产生诱导补体介导作用，低聚糖则产生补体效应；２位是－ＮＨ２比－ＮＨＯＣＨ３产生更强的补体效应，如果２位上经硫酸酯化，当取代度为７０％时，产生的ＩＬ－１和ＩＬ－６数量远大于甲壳素或其它甲壳素衍生物

［８］

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＋

．这种化学结构的差异可能影响分子的高级结构．最终导致了免疫调节活性的变化．Ｊｅｏｎ等的研究表明

［９］

，高聚壳聚糖较低聚壳聚糖对细菌的生长具有更高的抑制作用，壳聚糖和其低聚物的抗菌活性主要用６种不同分子量的壳聚糖（ＣＳ：Ｍｗ＝１６７１、１１０６、７４６、４７０、２２４和２８ｋＤ）和６种不同分子量的

受其分子量的影响．Ｎｏ等

［１０］

壳聚糖低聚物（ＣＯＳ：Ｍｗ＝２２、１０、７、４、２和１ｋＤ）分别对四种带负电和七种带正电的细菌进行了抗菌抑菌活性实验．研究结果表明，ＣＳ的抗菌抑菌活性明显强于ＣＯＳ，ＣＳ对大部分细菌具有抑制作用，并且ＣＳ和ＣＯＳ分子量的不同和细菌种类的不同将影响到对细菌的抑制活性．在ＣＳ浓度为０．１％时，其对带正电细菌的杀死效果强于带负电的，由于ＣＳ的分子量的不同和细菌种类的不同，其最小抑制浓度（ＭＩＣ）在０．０５％－０．１％之间．溶剂和溶液ｐＨ值的不同对ＣＳ抗菌抑菌活性也有重要的影响，其中在ｐＨ＝４．５－５．９之间可观察到ＣＳ的抗菌抑菌活性，在较低ｐＨ时，其抗菌抑菌活性则更高．

３　甲壳素、壳聚糖用于抗肿瘤治疗的研究进展

３．１　甲壳素、壳聚糖及其衍生物的抗癌活性研究　壳聚糖在体外显示凝聚白血病肿瘤细胞，生成紧密的凝块抑制细胞生长作用，壳聚糖对ＤＮＡ有极强的亲和力，可以抑制宿主细胞对病原体的反应用．

［１１］

．何学斌等

［１２，１３］

采用荷瘤小鼠研究了壳聚糖在

体内、外抗肿瘤活性．壳聚糖对荷瘤小鼠有较强的抗肿瘤作用，它能提高荷瘤小鼠免疫功能，还可以降低化疗药物的毒副作

Ｓｕｚｕｋｉ等

［１４］

研究了甲壳六糖（Ｎ－ｈｅｘａａｃｅｔｙｌｃｈｉｔｏｅｘａｏｓｅ）和壳六糖（ｃｈｉｔｏｅｘａｏｓｅ）在老鼠体内的抗癌活性，结果证明二者具

［１５］

有较高的抗癌活性，在体液中很快便被清除，是通过对机体间接的免疫作用达到抑制肿瘤细胞生长的目的．进一步的研究发现这两种低聚物对Ｍｅｔｈ－Ａ肿瘤也具有抑制作用

．同时研究还发现结构单元为３和４及其不同分子量的壳聚糖

［１６、１７］

对老

鼠体内的肉瘤（Ｓ－１８０）细胞具有抑制作用．文镜等

３

３

［１８］

用低聚壳聚糖（６－９个单糖分子）研究了对实体瘤和腹水瘤的抑制作

用，结果显示低聚壳聚糖能够抑制体外培养的肿瘤细胞ＤＮＡ的合成，具有一定的抑制肿瘤作用．

通过注射分子量为１７．７×１０－１．５７×１０壳聚糖低聚物和其Ｎ－乙酰衍生物于老鼠体内，发现这些低聚物对Ｓ－１８０细胞均有抑制作用，最高抑制率可达到６４％，具有较高分子量的壳聚糖其抗肿瘤活性则最高，且高于甲壳六糖和壳六糖．通过口服低聚壳聚糖及其Ｎ－乙酰衍生物，对老鼠体内肿瘤细胞的最高生长抑制率可达３３．７％１０００－１４００水溶性壳聚糖能显著提高荷瘤小鼠的免疫功能

［２０］

［１９］

．王芳宇研究证实相对分子质量为

［２１］

．壳聚糖的降解产物对Ｅｈｒｌｉｃｈ肿瘤细胞亦有抑制作用

［２２］

．

甲壳素／壳聚糖的一些衍生物也具有一定的抗癌抗肿瘤活性．郭振楚研究发现羧甲基化的壳聚糖对治疗腹水型肿瘤的

治愈率达８０％，而未改性的壳聚糖的治愈率仅为６１％．研究结果发现６－Ｏ－羧甲基甲壳素（ＣＭ－ｃｈｉｔｉｎ），６－Ｏ－硫酸羧甲基壳聚糖（ＳＣＭ－ｃｈｉｔｏｓａｎ）和６－Ｏ－硫酸壳聚糖（Ｓ－ｃｈｉｔｏｓａｎ）体外实验对Ｂ１６－Ｂ１．６黑色素瘤细胞无抑制作用，而６－Ｏ－硫酸甲壳素（Ｓ－ｃｈｉｔｉｎ）和６－Ｏ－硫酸羧甲基甲壳素（ＳＣＭ－ｃｈｉｔｉｎ）有较明显的抑制作用，且硫酸化程度越高，其抗肿瘤活性越强，并提出了可能的作用机理．认为硫酸化甲壳素抑制肿瘤细胞在血管内皮下基质的粘附，可刺激产生白介素Ⅰ及增强体内巨噬细胞的生成，显著抑制其向肿瘤实体的血管生成．最近，Ｌｅｅ等得出了较好的结果．

３．２　甲壳素、壳聚糖抑制肿瘤作用机制的研究３．２．１　通过免疫机制实现抗肿瘤功能　ＭａｅｄａＹ等

［２４］

［２３］

对壳聚糖季铵化后研究了它们的抗肿瘤活性及其构效关系，

观察到分子量为２１ｋＤ和４６ｋＤ的壳聚糖可明显增强肠上皮淋巴细胞

和脾淋巴细胞中ＮＫ细胞的活性，并增加对Ｓ－１８０的细胞毒性，且此作用优于分子量为１３０ｋＤ和６５０ｋＤ的壳聚糖．由此推测，低分子量壳聚糖发挥抗肿瘤作用是通过提高肠内免疫功能而实现的．水溶性壳聚糖通过增强机体的免疫功能，激活淋巴细胞攻击肿瘤细胞，达到抑制肿瘤的作用，且其能与血管壁表面的“接着分子”（肿瘤细胞转移载体）结合，使流经血管的肿瘤细胞不能与“接着分子”附着、粘连，从而阻止肿瘤细胞的转移．推测壳聚糖增强免疫和抗肿瘤功能可能机理是：１）壳聚糖为阳性趋化剂，吸附单核细胞从血管中游出，聚集在组织中，形成巨噬细胞；２）壳聚糖可吸附Ｈ，从而带有大量的－ＮＨ３，可以

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１４８

第１期高维锡，等：甲壳素、壳聚糖免疫调节及抗肿瘤研究进展第２５卷　

活化巨噬细胞，提高ＮＫ细胞活性４．５倍；３）可以活化Ｔ细胞，促使其释放出各种淋巴因子；４）壳聚糖表面的阳电荷与肿瘤表面阴电荷中和，直接抑制癌细胞的活性

［２５］

．

［２６］

３．２．２　通过抑制糖酵解发挥抑瘤作用　ＧｕｍｉｎｓｋａＭ等通过体外实验观察了壳聚糖及其降解产物对Ｅｈｒｌｉｃｈ腹水肿瘤细胞

能量代谢的抑制，认为壳聚糖通过抑制糖酵解，减少细胞的葡萄糖摄取和ＡＴＰ水平而发挥抑瘤作用，但对正常肝细胞和肌细胞则没有影响，且这一作用由抑制丙酮酸激酶作用引起．３．２．３　通过活化ｃａｓｐａｓｅ－３诱导癌细胞凋亡　Ｈａｓｅｇａｗａ等３．３　分子量、脱乙酰度对甲壳素、壳聚糖抗肿瘤作用的影响

１）　ＭａｅｄａＹ等

［２５］

［２７］

通过ＷＳＴ－１比色分析和细胞计数研究了壳聚糖对膀胱癌细

胞生长的抑制，同时观察到ＤＮＡ发生裂解和ｃａｓｐａｓｅ－３活性的增加，由此认为其通过活化ｃａｓｐａｓｅ－３诱导膀胱癌细胞凋亡．

研究发现当分子量为２１ｋＤ和４６ｋＤ的壳聚糖剂量为１００ｍｇ／ｋｇ时，能明显抑制小鼠Ｓ－１８０移植肉

［１９］

瘤的生长或降低肿瘤重量，而当剂量为３００ｍｇ／ｋｇ时，分子量为２１ｋＤ的壳聚糖仍可有效抑制肿瘤，分子量为４６ｋＤ的壳聚糖抑制作用则不明显，说明分子量较低的壳聚糖抗肿瘤活性强．但ＱｉｎＣ等重要因素，高分子量的壳聚糖抑瘤活性更强．

２）　ＨｕａｎｇＭ等

［２８］

认为，分子量是影响水溶性壳聚糖抗肿瘤活性的

研究结果显示，壳聚糖分子和壳聚糖纳米球在对Ａ５４９细胞的有效抑制浓度ＩＣ５０、ＩＣ２０值相当，并随

［２９］

脱乙酰度的降低，壳聚糖的细胞毒性减少，而壳聚糖分子量对其细胞毒性作用影响不大．ＬｅｋｋａＭ等通过测定乳酸盐产物、

三磷酸腺苷（ＡＴＰ）水平，认为影响细胞膜稳定性和糖酵解活性的作用强弱取决于壳聚糖脱乙酰度的高低，而壳聚糖分子中氨基数量的比例决定了其脱乙酰度的高低和水溶性的强弱．因脱乙酰度越高，则壳聚糖带有阳电荷越多，而ＨＣＶ２９细胞表面的阴电荷较肿瘤细胞Ｔ２４细胞少，故此可能是高脱乙酰度壳聚糖抑制肿瘤细胞作用较强的原因之一．

４　结　　语

甲壳素、壳聚糖及其衍生物是一种天然资源，可再生，可生物降解，无毒，无刺激，对环境无污染，生物相容性好，在治污、医药、生物、农业、化妆品及食品等领域都有广泛的应用．关于甲壳素和壳聚糖在机体免疫和抗肿瘤方面的研究及应用方兴未艾，已取得的成果令人兴奋，显示出其广阔的开发前景．人们对甲壳素和壳聚糖在免疫抗肿瘤方面的深入研究势必会给广大肿瘤患者带来福音．我国具有丰富的壳聚糖生产原料甲壳素来源，发展壳聚糖产业具有得天独厚的优势条件，市场潜力大，前景看好．

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１４９

第２５卷山东师范大学学报（自然科学版）第１期　

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ＲＥＳＥＡＲＣＨＰＲＯＧＲＥＳＳＯＦＣＨＩＴＩＮＡＮＤＣＨＩＴＯＳＡＮ

ＯＮＩＭＭＵＮＥＲＥＧＵＬＡＴＩＯＮＡＮＤＡＮＴＩＴＵＭＯＲＡＣＴＩＶＩＴＩＥＳ

ＧａｏＷｅｉｘｉ　　ＹｕＨｕｉ　　ＧｅｎｇＹｕｅ

１）

２）

２）

（１）ＹａｎｔａｉＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅ，２６４６７０，Ｙａｎｔａｉ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ；

２）ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｄｏｎｇＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２５００１４，Ｊｉｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｅｃｈｉｔｉｎｗｉｄｅｌｙｅｘｉｓｔｓｉｎｔｈｅｃｒｕｓｔａｃｅａｎａｎｉｍａｌｓｌｉｋｅｓｈｒｉｍｐ，ｃｒａｂａｎｄｉｎｓｅｃｔ′ｓｃａｒａｐａｃｅａｎｄｐｌａｎｔｃｅｌｌｗａｌｌ．Ｃｈｉｔｏｓａｎｉｓｔｈｅｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｈｉｔｉｎｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｏｎｌｙａｌｋａｌｉｎｅａｍｙｌａｓｅｉｎｎａｔｕｒａｌ．Ｔｈｅｃｈｉｔｉｎａｎｄｃｈｉｔｏｓａｎａｒｅｔｈｅｔｒｅａｓｕｒｅｗｈｉｃｈｅｘｐｌｏｉｔａｔｅｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｈｕｍａｎｓｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇａｎｄｕｓｉｎｇｒｅｊｅｃｔａｍｅｎｔａｓ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｃｈｉｔｉｎａｎｄｃｈｉｔｏｓａｎａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｃｈｉｔｉｎ；　ｃｈｉｔｏｓａｎ；　ｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ；　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ

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