2012年8月 循证医学 The Journal of Evidence—Based Medicine Aug.2012 Vo1.12 No.4 第12卷第4期 颅脑超声对新生儿脑白质损伤诊断价值的 Meta分析 陆俊秀 , 陈敬国z, 孙文韬 (1.南方医科大学,广州510515;2.中山市人民医院,广东中山528403; 3.北京博诺威医药科技发展有限公司,北京100024) [摘要】 目的用Meta分析方法评价颅脑超声对新生儿脑白质损伤早期诊断的价值。方法计算机检索 PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、万方、维普和中国期刊全文数据库,纳入符合纳入标准的文献.采用 Meta—disc软件进行数据分析。结果共纳入1O个研究。10个研究结果存在异质性(灵敏度 值为0.75,特异度 值为0.91)。利用随机效应模型合并的诊断敏感度和特异度为97.0%(95.0% 98.0%)和97-4%(96.4%~98.2%), 合并阳性似然比为36.24(9.67~135.83),合并阴性似然比为0.041(0.02~0.10),合并比值比为1 210.8(182.57~ 8 029.5)。加权受试者工作特征曲线下面积为0.994 2,标准误为0.012 5。纳入文献稳定性较好,漏斗图分析提示 未见明显发表偏倚(P-0.07)。结论[中图分类号]R722 颅脑超声对新生儿脑白质损伤有较高的诊断价值。 [文章编号]1671—5144(2012)04—0230—06 [关键词]颅脑超声;脑白质损伤;诊断;Meta分析 [文献标识码]A Diagnosis Value of Cerebral Ultrasound on White Matter Damage: A Meta Analysis LU Jun—xiu ,CHEN Jing—guo ,SUN Wen—tao ( .Southern Medical University,Guangzhou 510515,China; 2.Zhongshan Municipal Hospitl。Guangdong Zhongshan 5284o3,Chiana; 3.Beijing Bionovo Medicine Development Co.,Ltd.,Beijing 100024,China) Abstract:Objectives A meta analysis was performed to determine the value and accuracy in diagnosis of white matter damage.Methods A comprehensive and systematic search was conducted in PubMed, EMBASE, CBM, Wanfang,Weipu and CJFD databases.A software called‘Meta—disc’was used to obtain pooled estimates.Results Ten articles were included.rI1le included studies had heterogeneity( of sensitivity=0.753, of speciicifty=O.91). Mean sensitivity and speciifcity was 97.O%(95.0%-98.0%)and 97.4%(96.4%-98.2%),respectively.Summary positive likelihood ratio was 36.24(9.67 ̄135.83),summary negative likelihood ratio was O.41(00.02 ̄0.10)and summa ̄ diagnostic odds ratio was l 210.8(182.57-8 029.5).1’he AUC of SROC was 0.994 2,SE=0.012 5.Sensitivity analysis demonstrated no disproportionate influences of individual studies.Deeks funnel plot suggested the publication bias was not signiifcant(P=0.07).Conclusion SROC shows that cerebrla ultrasound is of value in diagnosis of white matter damage. Key words:cerebral ultrasound;white matter damage;diagnosis;meta analysis [作者简介] 陆俊秀(1983一),女,广西百色人,南方医科 大学硕士研究生,研究方向为新生儿疾病。 医疗技术的不断进步使早产儿成活率明显提 高,随之而来的是早产儿脑损伤的发生率的升高。 [通讯作者] 陈敬国,广东省中山市剥、文东路2号中山市 人民医院(528403);E—mail:chenjingguo@126. 新生儿脑白质损伤(white matter damage,WMD)是 早产儿常见的脑损伤形式,严重者可发展为脑室周 围白质软化(periven—tricular leukomalacia,PVL)。目 陆俊秀,等.颅脑超声对新生儿脑白质损伤诊断价值的Meta分析 23 1 前,国内外对于PVL还没有比较明确的治疗手 段,患儿的预后往往与早期诊断和干预相关。临床 上,脑损伤早产儿往往缺乏特异的神经系统症状 和体征,颅脑超声检查操作简单,无需搬动患儿, 并能连续监测新生儿病情变化,越来越显示出其 潜在的临床诊断价值。本文采用Meta分析的方 法,汇总国内外超声造影诊断脑白质损伤的研究 结果,以综合定量评价它的临床诊断价值,探讨颅 脑超声对脑白质损伤早期诊断和预后判断的价 值 1材料与方法 1.1 文献的检索与研究的选择 . 通过计算机检索PubMed、EMBASE、中国生 物医学文献数据库、万方、维普和中国期刊全文 数据库,检索截止13期为2011年11月。英文数 据库的主要检索词为“echoencephalography”、 ‘‘uhhrasonography”、“doppler”、“transcranial”、“white matter damage”、“brain injured”;中文数据库的主 要检索词为“脑白质”、“脑损伤”、“脑白质损伤”。 除此之外,我们还对原文及综述所列出的参考文 献进行了手工检索。最初检索并无语言.最终 只纳入符合要求的中文及英文文献。两名作者独 立判断各研究的入选资格,当出现不一致意见时, 则通过讨论来确定。 1.2纳入标准与排除标准 根据Cochrane协作网筛选与诊断试验方法组 关于诊断性试验研究的纳入标准进行文献筛选[ 。 纳入的标准如下:①采用超声造影诊断脑损伤: ②病例数大于20例;③诊断标准:病理结果和/或 临床和影像随访结果;④有四格表的数据或经计 算可获得四格表的数据。排除的标准如下:①综述 及病例报道;②没有做病例对照的研究:③无法获 得原文或准确提取数据的研究。 1.3资料的提取 两名作者在未了解文献的发表情况(如发表 杂志的影响因子等)的状况下,分别对最终入选的 文献进行评价。当意见不一致时,两名作者通 过讨论来评价诊断性试验的真实性、重要性及实 用性。从各篇文献提取的资料包括:研究作者、发 表时间、研究对象所在国家、研究对象平均年龄、 研究对象例数、真阳性值、假阳性值、假阴性值、真 阴性值、是否使用盲法、是否随机、是否随访以及 质量分级 1.4文献质量评价 运用诊断精确性研究的质量评价(QUADAS) 方法(即用经验证据、专家意见以及公认看法对原 始的诊断准确性研究进行质量评价,包含14项评 价方法)对人选研究采用的方法质量进行评价[ 。 评价文献质量以及发生偏倚的可能性,每个项目 按“是”、“否”、“不清楚”三个标准进行评价,两名 评价员分别进行文献评价,若有分歧,则通过 讨论来解决。若l4条质量评价标准均满足,则认 为研究存在偏倚的可能性极低(A级);如果其中 任何一条或多条质量评价标准仅部分满足,即不 清楚,则认为该研究存在偏倚的可能性为中等(B 级);如果其中任何一条或多条质量评价标准完全 不满足,即未采用或不正确,则认为该研究存在高 度偏倚的可能性(C级)。 1.5统计分析 应用评价诊断性试验Meta分析的标准方法进 行统计分析[3],应用Meta.disc软件进行统计分析。 1.5.1异质性检验 选用Meta—disc软件进行异质性检验。根据异 质性检验的结果,选择统计模型的类型。若异质性 检验结果P≥0.05,则选用固定效应模型计算合并 效应量。若异质性检验结果P<O.05,则先排除异质 性,如果出现无法排除异质性的情况就选用随机 效应模型计算合并效应量。 1.5.2合并效应量的计算 效应量是临床上有意义或实际价值的数值或 观察指标改变量。当观察指标为分类变量资料时。 采用的效应量有:相对危险度(relative risk,RR), 比值比(odds ratio,OR)等。分两步进行:第一步先 逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区间 (confidence interval,CI);第二步再根据资料类型 与异质性检验的结果,选择合适统计分析模型.计 算合并效应量及其统计推断。 1.5.3建立汇总受试者工作特征曲线 使用Meta—disc version统计学软件绘制综合 受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic curve,SROC),并计算曲线下的面积。 曲线越接近坐标轴的左上角,曲线下面积越接近 于100%,则说明该检查的诊断价值越高。 1.5.4进行敏感度分析 敏感度分析的主要模式有:改变纳入标准、排 除低质量的研究、采用不同统计方法/模型进行分 析。将纳入研究逐一排除后,重新计算合并效应 232 循证医学 2012年第l2卷第4期 量,并与未排除前的分析结果进行比较.探讨该研 究对合并效应量的影响程度及结果稳定性。如果 排除后的结果未发生大的变化,说明敏感度低,结 果较为稳健可信。如果排除后得到的结果差别较 大甚至截然相反,则说明敏感度高,结果的稳健性 低。 1.5.5发表偏倚的评价 采用STATA软件绘制漏斗图对本课题纳入的 英文25篇,通过筛选,排除综述、个案报道、重复 发表、不相关以及研究目的与本系统评价不符的 文献。最终有1O篇文献符合纳入标准。共有病例 1 920例,其中英文文献4篇、中文文献6篇,发表 时间1990—2009年;6项研究在中国完成.2项研 究在英国完成,2项研究在美国完成,按文献质量 评价标准进行评价,评分为B级4个,A级3个,c 级3个.见表1。 2.2统计分析结果 2.2.i异质性检验 以诊断优势比作为效应量所得的统计量灵敏 度 值为0.753,特异度 值为0.91,说明了有异 质性。见图1、图2。 研究进行发表偏倚的评价。 2结 果 2.1 相关文献 最初检索到相关文献86篇,其中中文61篇、 表1 lO篇纳入文献的基本特征 ¥ensitivlty(95%Cll KangPJ CaoLJ ChengYX WangXM Liu JR RaoWK Jongmans M deVdes LS Pidcock FS PanethN 0.87(0.72-0.96) 0.91 (0.80-0.98) 1.00 f0.88-1.00) 1.00(O.94-1.00) 1.O0 (0.96-1.00) 0.95(0 82—099) 0.98 fO 88—1.00) 0.92 (0.85-0.96) 1.00(0.97—1.00) 0.98 fO.91 1.oo) Pooled Sensitivity=0.97(0 95 to 0.98) Chi-square=36.51:df=9(P=0.0000) Inconsistency(1-square)=75.3% 图1 10个研究随机效应模型的合并敏感度 2.2。2敏感度、特异度及可信区间 Meta分析敏感度和特异度均值及95%C1分别 为97.0%(95.O%~98.0%)和97%(96%~98%) (见图1、图2)。合并阳性似然比为36.24(9.67~ 135.83),合并阴性似然比为0.o4(0.02 0.10),合 并比值比为1 210.77(182.57—8 029.55)(见图3、 图4、图5)。 2.2.3绘制SROC曲线 根据线性回归模型估计参数a为6.957,b为 一0.902。拟合SROC曲线(图6、图7)目视法SROC 曲线靠近坐标轴左上角.加权SROC曲线下面积为 0.994 2,SE=0.012 5。 陆俊秀,等.颅脑超声对新生儿脑白质损伤诊断价值的Meta分析 233 KangPJ CaoLJ ChengYX WangXM LjUJR RaoWK Jongmans M deVdesLS Pidcock FS Paneth N O.67 0 69 1.00 1.00 O.99 1,00 0.87 O.99 1.00 1.o0 Pooled Speciifcity=0.97 f0.96 to 0.9B) Chi-square=99.95;df=9(P 0.0000) Inconsistency(I-square)=91.0% Speciifcity 图2 l0个研究随机效应模型的合并特异度 Positive LR(95%C1) KangPJ CaoLJ ChengYX WangXM LiuJR RaoWK Jongmans M deVries LS Pidcock FS Paneth N 2.61 (1.26-5.39) 2.93 (1.41—6.09) 79.06 (1 1.28-2.842。12) 254.06 (15.98—4,040.20) 63.64 (22.5O一1 79.96) 1 79.69 (11.31.2。855.65) 7.42 f4.75.11.56) 1 23.89(40.07.383.09) 322.73 (20.27-5,1 37.83) 44.89 (2.89—696.42) Random Effects ModeI Pooled Positive LR=36.24(9.67 to 1 35.83) Cochran・Q=122.31:df=9(P=0.0000) Inconsistency(I-square)=92.6% Positive LR Tau-squared=3.6312 0 O 0 0 O O0 0一 一- - . _ . - O O . - 鹅"{5; {5;{5}∞g;g;:8 0 O1,110 11 图3 1O个研究随机效应模型的合并阳性似然比 舱的∞∞∞∞8{∞∞∞ Negative LR(95%C1) Kang PJ Cao LJ ChengYX WangXM LiuJR RaoWK Jongmans M deVries LS Pidcock FS Paneth N (0.08 0.48) (0.05 0.33) 0.02 (0.00 0.25) 0.01 (0.00 0.12) 0.01 (0.00 0.09) 0.06 (0.02 0.21) O.03 (0.00 0.18) 0.08 f0.04 0.16) O.00 f0.00 0.06) O.02 (0.121 0.01 0.20 0.12 Random Effects ModeI Pooled Negative LR=0.04(0.02 to 0.1 0) Cochran—Q=32.87;df=9(P=0.0001) Inconsistency(I-square)=72.6% Negative LR Tau-squared=1.2202 图4 l0个研究随机效应模型的合并阴性似然比 234 循证医学 2012年第12卷第4期 Diagnostic OR(SS%Cq —●~一 ●卜一 KangPJ CaoLJ ChengYX WangXM Liu JR RaoWK 13.20 (3.17-55.01) Jongmans M deVties LS Pidcock FS Paneth N 23.65 f5.43—103.O8) 11,041.00(214.44.568.486.O1) 33。405.00(655.38.1,702.670.47) 11,025.00(563.63—215,657.43) 2.788.60 《13o.72—59,487.91、 289.88(37.44.2。244.40) 1,537.17(400.05—5。9O6.49) 82,365.00 (1.623.12—4。179.603.46) 1.815.00(71.30—46,204.97) 图5 1O个研究随机效应模型的合并诊断比值比 2.2.5 发表偏倚 漏斗图分析示,发表偏倚系数P=0.07,说明纳 入的研究发表偏倚不明显(图8)。 o篇 ∞口 。鐾lsoc君Ia 啪 伽 ∞ , LogOddsRatioversus1/sqaIEffectSamp ̄Size) 图6各研究精确估计量在SROC曲线平面图中的分布 图8漏斗图 3讨论 脑室周围白质软化是第二大新生儿中枢神经 系统疾病『l4]。它严重地影响了患儿的生存质量,并 且给社会带来了沉重的经济负担。目前,国内外对 图7拟合SROC曲线图 于脑室周围白质软化还没有明确的治疗手段,患 儿的预后往往与早期诊断和干预相关【l5]。因此,早 期诊断就显得特别重要。颅脑超声是一种很好的可 以连续监测新生儿大脑变化的工具ll6]。颅脑超声检 查不用搬动病情较重的患儿,不仅可以监测到脑室 2.2.4敏感度分析 将每个研究逐一剔除后的Meta分析显示.汇 总结果未见明显改变,说明纳入文献的稳定性较 好。 系统的白质还能检测到脑室周围脑白质m]。 陆俊秀,等.颅脑超声对新 ̄JLlilll质损伤诊断价值的Meta分析 235 (上接第229页) [27]Campbell MK, Elbourne DR, Ahman DG. 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