一种甲维盐粗品的合成方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 110563784 A(43)申请公布日 2019.12.13

(21)申请号 2019100495.2(22)申请日 2019.09.20

(71)申请人 宁夏泰益欣生物科技有限公司

地址 750205 宁夏回族自治区银川市贺兰

县银川生物科技园(72)发明人 任勇　徐淑芬　(51)Int.Cl.

C07H 17/08(2006.01)C07H 1/00(2006.01)

权利要求书2页 说明书10页

(54)发明名称

一种甲维盐粗品的合成方法(57)摘要

本发明涉及一种甲维盐粗品的合成方法，其特征是：以阿维菌素B1a为初始原料，经氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应后得到甲维盐粗品，其中上述反应均是在以二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃为反应溶剂的反应体系中进行。本发明以直接采用阿维菌素B1a为初始合成原料，采用四步法代替六步法合成甲维盐，简化了合成工艺步骤，缩短了生产周期，生产成本优势明显，其整个合成过程中仅使用一种反应溶剂，便于回收再使用，副产物排放量很低，不易对环境造成污染。

CN 110563784 ACN 110563784 A

权　利　要　求　书

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1.一种甲维盐粗品的合成方法，其特征是：以阿维菌素B1a为初始原料，经氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应后得到甲维盐粗品，其中上述反应均是在以二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃为反应溶剂的反应体系中进行。

2.按照权利要求1所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃用量按照下述比例添加：

W阿维菌素B1a:L反应溶剂=1kg:10～12L。

3.按照权利要求1或2所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述氧化反应过程为：将阿维菌素B1a溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，然后加入催化剂A和稀盐酸溶液，搅拌5～15min，在溶液温度0～5℃条件下，再加入氧化剂，反应40～60min，反应结束后加入碳酸氢钠溶液和亚硫酸钠溶液，搅拌20～40min，过滤，减压浓缩和干燥得到固体化合物A。

4.按照权利要求3所述的利用阿维菌素B1a合成甲维盐粗品的方法，其特征在于，所述稀盐酸质量浓度控制在5～10%，用量为反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃的6～10%，以体积比计；

所述氧化物为双叔丁基过氧化物，其用量为，阿维菌素B1a: 双叔丁基过氧化物=1:1.2～1.6，以摩尔数计；

所述催化剂A为碳酸银，其用量是阿维菌素B1a的2～6%，以质量百分比计；所述碳酸氢钠溶液质量浓度为10～20%，用量为反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃体积的4～8%；

所述亚硫酸钠溶液质量浓度控制在40～50%，用量是氧化物体积的20～30%。5.按照权利要求3所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述固体化合物A还需用纯化水水洗，并干燥，其中纯化水用量是固体化合物A质量的10～20倍。

6.按照权利要求1或2所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述氨化反应过程为：将氧化反应所得的固体化合物A和胺化剂溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，控制溶液温度20～30℃，加入催化剂B，充分搅拌反应40～60min，后过滤，减压浓缩后得到固体化合物B。

7.按照权利要求6所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述胺化剂为七甲基二硅氮烷，催化剂为甲醇钠，它们的用量按照下述比例添加：

固体化合物A:胺化剂七甲基二硅氮烷:催化剂甲醇钠=1:1.2～1.6:0.1～0.2，以摩尔数计。

8.按照权利要求6所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于，在所述固体化合物B中加入稀盐酸，搅拌20～40min，过滤，用纯化水水洗并干燥，其中所述稀盐酸质量浓度控制在5～10%，用量是胺化剂质量的3～5%；纯化水用量是固体化合物B质量的10～20%。

9.按照权利要求6所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述还原反应过程为：将氨化反应所得的固体化合物B溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，在氮气保护状态下，加入氢化铝锂和钛锆复合型固体催化剂进行还原反应，之后过滤得到化合物C溶液，其中还原反应温度控制在20～40℃，反应时间40～60min。

10.按照权利要求9所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述固体化合物B、氢化铝锂和钛锆复合型固体催化剂的用量比例为：

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固体化合物B: 氢化铝锂: 钛锆复合型固体催化剂=1:1.1～1.5:0.2～0.3，以摩尔数计。

11.按照权利要求1所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述成盐反应过程为：在还原反应所得的化合物C溶液中加入苯甲酸，充分搅拌反应，再经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品。

12.按照权利要求11所述的甲维盐粗品的合成方法，其特征在于所述其特征在于所述苯甲酸用量为：

化合物C: 苯甲酸=1:1.1～1.3，以摩尔数计。

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一种甲维盐粗品的合成方法

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技术领域

[0001]本发明属于抗生素合成技术领域，特别是涉及一种利用阿维菌素B1a合成甲维盐粗品的方法。

背景技术

[0002]甲维盐又称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，是由诺华公司开发并上市的一种高效、低毒、低残留、绿色环保型生物源杀虫剂。甲维盐是生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与母体相比，其生物活性高于阿维菌素。甲维盐的杀虫谱较广，对棉铃虫、甜菜夜蛾、灰翅夜蛾、烟草夜蛾等都有很好的毒杀作用，特别是对鳞翅目害虫，杀虫效果极佳，被广泛应用于甘蓝、白菜等蔬菜，大豆、烟草、水稻等作物和果树上。因此，甲维盐独特的杀虫方式使其在农业生产中应用广泛。[0003]目前，国内在甲维盐合成研究中，大多是以阿维菌素为母体进行结构修饰。为了保持 C5～OH 的完整，在甲维盐的合成路线研究中，将C4\"～OH 进行结构修饰后，再引入到阿维菌素单糖结构中，合成甲维盐。具体方式如下：

1 以二氯甲烷为反应溶剂，采用一锅法，以氯甲酸烯丙酯为保护剂，将 C5～OH 保护后，采用二甲亚砜、磷酸苯酯二酰氯、四甲基乙二胺氧化剂组合，对 C4\"～OH 进行氧化，合成阿维菌素保护～氧化产物。[0004]2 以甲苯或乙酸异丙酯为反应溶剂，采用一锅法，以七甲基二硅氮烷为胺化试剂、三氟乙酸锌为反应催化剂，C4\"=O 胺化反应生成 C4\"=NCH3后，用硼氢化钠～乙醇还原体系对 C4\"=NCH3进行还原，并在催化剂三苯基磷钯作用下去 C5位保护基团，得到甲胺基阿维菌素。通过以上方法得到的中间产物经成盐合成甲维盐。[0005]上述甲维盐合成文献资料存在的问题：

1以阿维菌素为初始原料，经过羟基保护、氧化、氨化、氢化还原、脱保护反应和成盐反应等合成工艺步骤得到甲维盐粗品，合成路线较为复杂。[0006]2 甲维盐合成过程中涉及了多种原材料，由于价格比较昂贵，且消耗多，最终导致甲维盐的生产成本较高，经济效益低。[0007]3 该生产工艺中使用了较多种类的有机试剂，并且甲维盐合成过程中，有副产物排放，容易对环境造成污染。[0008]4产品收率在60%左右，收率较低。具体情况见下表。[0009]甲维盐收率汇总表

序号工艺步骤收率1C5～OH保护反应95～99%2C4\"～OH 氧化反应～91%3C4\"=O 胺化反应60～70%4C4\"=NCH3还原反应97～98%5C5～脱保护反应95～98%

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6总收率46～60%国内相关专利和相关文献报道了以阿维菌素B1a为初始原料合成甲维盐，如：哈尔滨理工大学工学硕士学位论文“甲胺基阿维菌素苯甲酸盐合成工艺研究”，存在的问题是：

1 产品质量（纯度49%）较差，生产收率（62%）较低。[0010]2 生产过程种使用了种类较多的反应溶剂，对环境造成了一定的影响。[0011]3 该方法仅为试验方法，未能进行工业化大生产验证，方法可行性和有效性有待进一步确认。

发明内容

[0012]本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种合成工艺步骤简单，环保安全，生产周期短，合成收率高的利用阿维菌素B1a合成甲维盐粗品的方法。[0013]为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种甲维盐粗品的合成方法，其特征是：以阿维菌素B1a为初始原料，经氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应后得到甲维盐粗品，其中上述反应均是在以二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃为反应溶剂的反应体系中进行。[0014]所述二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃用量按照下述比例添加：

W阿维菌素B1a:L反应溶剂=1kg:10～12L。[0015]所述氧化反应过程为：将阿维菌素B1a溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，然后加入催化剂A和稀盐酸溶液，搅拌5～15min，在溶液温度0～5℃条件下，再加入氧化剂，反应40～60min，反应结束后加入碳酸氢钠溶液和亚硫酸钠溶液，搅拌20～40min，过滤，减压浓缩和干燥得到固体化合物A。[0016]所述稀盐酸质量浓度控制在5～10%，用量为反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃的6～10%，以体积比计；

所述氧化物为双叔丁基过氧化物，其用量为，阿维菌素B1a: 双叔丁基过氧化物=1:1.2～1.6，以摩尔数计；

所述催化剂A为碳酸银，其用量是阿维菌素B1a的2～6%，以质量百分比计；所述碳酸氢钠溶液质量浓度为10～20%，用量为反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃体积的4～8%；

所述亚硫酸钠溶液质量浓度控制在40～50%，用量是氧化物体积的20～30%。[0017]所述固体化合物A还需用纯化水水洗，并干燥，其中纯化水用量是固体化合物A质量的10～20倍。

[0018]所述氨化反应过程为：将氧化反应所得的固体化合物A和胺化剂溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，控制溶液温度20～30℃，加入催化剂B，充分搅拌反应40～60min，后过滤，减压浓缩后得到固体化合物B。[0019]所述胺化剂为七甲基二硅氮烷，催化剂为甲醇钠，它们的用量按照下述比例添加：

固体化合物A:胺化剂七甲基二硅氮烷:催化剂甲醇钠=1:1.2～1.6:0.1～0.2，以摩尔数计；

在所述固体化合物B中加入稀盐酸，搅拌20～40min，过滤，用纯化水水洗并干燥，其中所述稀盐酸质量浓度控制在5～10%，用量是胺化剂质量的3～5%；纯化水用量是固体化合物

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B质量的10～20%。

[0020]所述还原反应过程为：将氨化反应所得的固体化合物B溶解于反应溶剂二甲基甲酰胺、四氢呋喃或四氢吡喃中，在氮气保护状态下，加入氢化铝锂和钛锆复合型固体催化剂进行还原反应，之后过滤得到化合物C溶液，其中还原反应温度控制在20～40℃，反应时间40～60min。

[0021]所述固体化合物B、氢化铝锂和钛锆复合型固体催化剂的用量比例为：

固体化合物B: 氢化铝锂: 钛锆复合型固体催化剂=1:1.1～1.5:0.2～0.3，以摩尔数计。

[0022]所述成盐反应过程为：在还原反应所得的化合物C溶液中加入苯甲酸，充分搅拌反应，再经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品。[0023]所述其特征在于所述苯甲酸用量为：

化合物C: 苯甲酸=1:1.1～1.3，以摩尔数计。[0024]本发明具有以下技术优势：

1、国内采用阿维菌素合成甲维盐，经过 C5～OH 保护、C4\"～OH 氧化、C4\"=O 胺化、C4\"=NCH3还原、C5～脱保护、C4\"～NCH3成盐六步反应合成；同时阿维菌素成分较多，较为复杂，合成过程中产生的副产物较多，导致其有效含量较低，甲维盐粗品的含量低于80%。而本发明阐述的核心工艺是直接采用阿维菌素B1a为初始合成原料，成分单一，采用氧化反应、氨化反应、还原反应和成盐反应合成甲维盐，其粗品的含量高于90%，合成收率达到75%以上，生产成本较低，经济效益好。[0025]2、本发明的甲维盐合成反应过程中，使用了一种反应溶剂，便于回收再使用，副产物排放量很低，不易对环境造成污染。[0026]综上所述，本发明以直接采用阿维菌素B1a为初始合成原料，采用四步法代替六步法合成甲维盐，简化了合成工艺步骤，缩短了生产周期，生产成本优势明显，其整个合成过程中仅使用一种反应溶剂，便于回收再使用，副产物排放量很低，不易对环境造成污染。[0027]具体实施方法

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

[0028]下述实施例中钛锆复合型固体催化剂由莆田南丰新材料科技有限公司。[0029]实施例1

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于10L二甲基甲酰胺中。[0030]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.02kg，其次加入5%稀盐酸溶液0.6L，搅拌5min，在溶液温度0℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.2kg，反应40min。反应结束后加入10%碳酸氢钠溶液0.4L和40%亚硫酸钠溶液40ml，搅拌20min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.953kg，然后加入9.5L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A0.951kg（1.09mol），收率是95.1%。[0031]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.23kg（1.31mol）溶解于10L反应溶剂二甲基甲酰胺中，控制溶液温度20℃，加入甲醇钠0.006kg（0.11mol），充分搅拌反应40min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.931kg，加入5%稀盐酸0.007L，搅拌20min，过滤，用9.3L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.928kg（1.03mol），收率

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97.6%。

10L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别

加入氢化铝锂1.133mol（43g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（75g），反应温度控制在20℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在40min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.92kg,收率是99.1%。[0033]化合物C溶液中加入苯甲酸1.12mol（136g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.010kg，粗品有效含量91.4%，总收率是80%。[0034]实施例2

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于11L二甲基甲酰胺中。[0035]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.04kg，其次加入7.5%稀盐酸溶液0.9L，搅拌10min，在溶液温度3℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.23kg，反应50min。反应结束后加入15%碳酸氢钠溶液0.6L和45%亚硫酸钠溶液58ml，搅拌30min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.9kg，然后加入14.5L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A0.962kg（1.10mol），收率是95.7%。[0036]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.30kg（1.54mol）溶解于11L反应溶剂二甲基甲酰胺中，控制溶液温度25℃，加入甲醇钠0.009kg（0.165mol），充分搅拌反应50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.948kg，加入7.5%稀盐酸0.012L，搅拌30min，过滤，用14L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.946kg（1.05mol），收率98.3%。

[0037]10L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.365mol（52g）和钛锆复合型固体催化剂0.26mol（95g），反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在50min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.94kg,收率是99.5%。[0038]化合物C溶液中加入苯甲酸1.24mol（152g），搅拌130min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.083kg，粗品有效含量92.8%，总收率是87%。[0039]实施例3

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于12L二甲基甲酰胺中。[0040]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.06kg，其次加入10%稀盐酸溶液1.2L，搅拌15min，在溶液温度5℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.27kg，反应60min。反应结束后加入20%碳酸氢钠溶液0.8L和50%亚硫酸钠溶液81ml，搅拌40min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.953kg，然后加入19L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.948kg（1.09mol），收率是94.8%。[0041]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.305kg（1.744mol）溶解于12L反应溶剂二甲基甲酰胺中，控制溶液温度30℃，加入甲醇钠0.012kg（0.22mol），充分搅拌反应60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.922kg，加入10%稀盐酸0.016L，搅拌40min，过滤，用19L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.919kg（1.02mol），收率97.0%。

[0042]10L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.53mol（58g）和钛锆复合型固体催化剂0.31mol（111g），反应温度控制在40

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℃，搅拌转速控制在70r/min，反应时间控制在60min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.911kg,收率是99.1%。[0043]化合物C溶液中加入苯甲酸1.3mol（159g），搅拌140min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.014kg，粗品有效含量91.7%，总收率是80.5%。[0044]实施例4

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于12L二甲基甲酰胺中。[0045]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.03kg，其次加入6%稀盐酸溶液0.7L，搅拌8min，在溶液温度4℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.22kg，反应50min。反应结束后加入18%碳酸氢钠溶液0.6L和47%亚硫酸钠溶液62ml，搅拌35min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.947kg，然后加入17L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.944kg（1.08mol），收率是94.4%。[0046]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.284kg（1.62mol）溶解于12L反应溶剂二甲基甲酰胺中，控制溶液温度27℃，加入甲醇钠0.008kg（0.14mol），充分搅拌反应55min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.917kg，加入8%稀盐酸0.010L，搅拌53min，过滤，用16L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.914kg（1.01mol），收率96.8%。

[0047]12L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.21mol（46g）和钛锆复合型固体催化剂0.23mol（84g），反应温度控制在37℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在56min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.905kg,收率是99.0%。[0048]化合物C溶液中加入苯甲酸1.15mol（140g），搅拌120min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.027kg，粗品有效含量92.0%，总收率是81.9%。[0049]实施例5

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于11L二甲基甲酰胺中。[0050]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.05kg，其次加入9%稀盐酸溶液0.8L，搅拌13min，在溶液温度2℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.25kg，反应45min。反应结束后加入13%碳酸氢钠溶液0.8L和42%亚硫酸钠溶液55ml，搅拌28min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.95kg，然后加入13L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.946kg（1.08mol），收率是94.6%。[0051]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.265kg（1.52mol）溶解于11L反应溶剂二甲基甲酰胺中，控制溶液温度21℃，加入甲醇钠0.01kg（0.18mol），充分搅拌反应43min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.915kg，加入7%稀盐酸0.013L，搅拌44min，过滤，用11L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.913kg（1.01mol），收率96.5%。

[0052]11L二甲基甲酰胺加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.21mol（46g）和钛锆复合型固体催化剂0.30mol（101g），反应温度控制在26℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在47min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.901kg,收率是98.7%。[0053]化合物C溶液中加入苯甲酸1.14mol（139g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到

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甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.009kg，粗品有效含量92.2%，总收率是80.6%。[0054]实施例6

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于10L四氢呋喃中。[0055]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.021kg，其次加入5%稀盐酸溶液0.63L，搅拌5min，在溶液温度0℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.21kg，反应40min。反应结束后加入10%碳酸氢钠溶液0.4L和40%亚硫酸钠溶液41ml，搅拌20min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.954kg，然后加入9.5L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A0.952kg（1.092mol），收率是95.2%。[0056]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.24kg（1.37mol）溶解于10L反应溶剂四氢呋喃中，控制溶液温度20℃，加入甲醇钠0.006kg（0.11mol），充分搅拌反应40min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.931kg，加入5%稀盐酸0.007L，搅拌20min，过滤，用9.5L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.928kg（1.03mol），收率97.5%。

[0057]10L四氢呋喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.134mol（43.1g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（75g），反应温度控制在20℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在40min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.92kg,收率是99.0%。[0058]化合物C溶液中加入苯甲酸1.12mol（136g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.017kg，粗品有效含量91.2%，总收率是80.3%。[0059]实施例7

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于11L四氢呋喃中。[0060]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.04kg，其次加入7.5%稀盐酸溶液0.85L，搅拌10min，在溶液温度3℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.24kg，反应50min。反应结束后加入15%碳酸氢钠溶液0.6L和45%亚硫酸钠溶液59ml，搅拌30min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.9kg，然后加入14.5L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A0.956kg（1.10mol），收率是95.6%。[0061]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.27kg（1.54mol）溶解于11L反应溶剂四氢呋喃中，控制溶液温度25℃，加入甲醇钠0.009kg（0.165mol），充分搅拌反应50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.943kg，加入7.5%稀盐酸0.012L，搅拌30min，过滤，用14L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.939kg（1.05mol），收率98.2%。

[0062]10L四氢呋喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.365mol（52g）和钛锆复合型固体催化剂0.26mol（95g），反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在50min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.935kg,收率是99.6%。[0063]化合物C溶液中加入苯甲酸1.24mol（152g），搅拌130min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.078kg，粗品有效含量93.1%，总收率是86.8%。[00]实施例8

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于12L四氢呋喃中。

9

CN 110563784 A[0065]

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氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.06kg，其次加入10%稀盐酸溶液1.2L，搅拌

15min，在溶液温度5℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.27kg，反应60min。反应结束后加入20%碳酸氢钠溶液0.96L和50%亚硫酸钠溶液80ml，搅拌40min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.950kg，然后加入19L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.946kg（1.08mol），收率是94.6%。[0066]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.306kg（1.744mol）溶解于12L反应溶剂四氢呋喃中，控制溶液温度30℃，加入甲醇钠0.012kg（0.22mol），充分搅拌反应60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.921kg，加入10%稀盐酸0.016L，搅拌40min，过滤，用19L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.918kg（1.02mol），收率97.1%。

[0067]10L四氢呋喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.53mol（58g）和钛锆复合型固体催化剂0.31mol（111g），反应温度控制在40℃，搅拌转速控制在70r/min，反应时间控制在60min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.909kg,收率是99.0%。[0068]化合物C溶液中加入苯甲酸1.3mol（159g），搅拌140min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.020kg，粗品有效含量91.9%，总收率是81.2%。[0069]实施例9

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于12L四氢呋喃中。[0070]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.05kg，其次加入8%稀盐酸溶液0.85L，搅拌8min，在溶液温度4℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.26kg，反应45min。反应结束后加入11%碳酸氢钠溶液0.6L和41%亚硫酸钠溶液59ml，搅拌37min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.953kg，然后加入16L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.951kg（1.1mol），收率是95.1%。[0071]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.254kg（1.45mol）溶解于12L反应溶剂四氢呋喃中，控制溶液温度27℃，加入甲醇钠0.01kg（0.18mol），充分搅拌反应60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.926kg，加入6%稀盐酸0.012L，搅拌55min，过滤，用15L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.923kg（1.02mol），收率97.1%。

[0072]12L四氢呋喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.21mol（46g）和钛锆复合型固体催化剂0.23mol（84g），反应温度控制在35℃，搅拌转速控制在70r/min，反应时间控制在60min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.914kg,收率是99.0%。[0073]化合物C溶液中加入苯甲酸1.3mol（158g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.032kg，粗品有效含量92.2%，总收率是82.4%。[0074]实施例10

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于11L四氢呋喃中。[0075]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.047kg，其次加入10%稀盐酸溶液1.1L，搅拌10min，在溶液温度3℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.26kg，反应42min。反应结束后加入15%碳酸氢钠溶液0.7L和47%亚硫酸钠溶液74ml，搅拌30min，过滤，得到化合物A溶

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液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.96kg，然后加入10L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.954kg（1.09mol），收率是95.4%。[0076]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.331kg（1.39mol）溶解于11L反应溶剂四氢呋喃中，控制溶液温度21℃，加入甲醇钠0.011kg（0.20mol），充分搅拌反应48min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.931kg，加入10%稀盐酸0.016L，搅拌46min，过滤，用12L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.924kg（1.02mol），收率96.9%。

[0077]11L四氢呋喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.22mol（46g）和钛锆复合型固体催化剂0.30mol（110g），反应温度控制在21℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在53min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.907kg,收率是98.2%。[0078]化合物C溶液中加入苯甲酸1.25mol（152g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.030kg，粗品有效含量91.7%，总收率是81.8%。[0079]实施例11

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于10L四氢吡喃中。[0080]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.02kg，其次加入5%稀盐酸溶液0.6L，搅拌5min，在溶液温度0℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.2kg，反应40min。反应结束后加入10%碳酸氢钠溶液0.4L和40%亚硫酸钠溶液40ml，搅拌20min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.953kg，然后加入9.5L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A0.950kg（1.09mol），收率是95.0%。[0081]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.23kg（1.31mol）溶解于10L反应溶剂四氢吡喃中，控制溶液温度20℃，加入甲醇钠0.006kg（0.11mol），充分搅拌反应40min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.933kg，加入5%稀盐酸0.007L，搅拌20min，过滤，用9.4L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.927kg（1.03mol），收率97.6%。

[0082]10L四氢吡喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.133mol（43g）和钛锆复合型固体催化剂0.256mol（75g），反应温度控制在20℃，搅拌转速控制在50r/min，反应时间控制在40min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.919kg,收率是99.1%。[0083]化合物C溶液中加入苯甲酸1.12mol（136g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.016kg，粗品有效含量91.5%，总收率是80.5%。[0084]实施例12

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于11L四氢吡喃中。[0085]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.042kg，其次加入7.7%稀盐酸溶液0.87L，搅拌11min，在溶液温度3℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.26kg，反应50min。反应结束后加入15%碳酸氢钠溶液0.61L和45%亚硫酸钠溶液60ml，搅拌30min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.967kg，然后加入15L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A0.958kg（1.10mol），收率是95.8%。[0086]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.28kg（1.6mol）溶

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解于11L反应溶剂四氢吡喃中，控制溶液温度25℃，加入甲醇钠0.01kg（0.185mol），充分搅拌反应50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.945kg，加入7.6%稀盐酸0.013L，搅拌30min，过滤，用15L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.942kg（1.04mol），收率98.3%。

[0087]10L四氢吡喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.365mol（52g）和钛锆复合型固体催化剂0.26mol（95g），反应温度控制在30℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在50min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.937kg,收率是99.5%。[0088]化合物C溶液中加入苯甲酸1.24mol（152g），搅拌130min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.069kg，粗品有效含量92.8%，总收率是85.9%。[00]实施例13

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于12L四氢吡喃中。[0090]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.06kg，其次加入10%稀盐酸溶液1.2L，搅拌15min，在溶液温度5℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.27kg，反应60min。反应结束后加入20%碳酸氢钠溶液0.96L和50%亚硫酸钠溶液80ml，搅拌40min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.951kg，然后加入19L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.945kg（1.08mol），收率是94.5%。[0091]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.305kg（1.743mol）溶解于12L反应溶剂四氢吡喃中，控制溶液温度30℃，加入甲醇钠0.012kg（0.22mol），充分搅拌反应60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.922kg，加入10%稀盐酸0.016L，搅拌40min，过滤，用18.5L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.916kg（1.01mol），收率96.9%。

[0092]10L四氢呋喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.53mol（57.6g）和钛锆复合型固体催化剂0.31mol（110g），反应温度控制在40℃，搅拌转速控制在70r/min，反应时间控制在60min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.907kg,收率是99.1%。[0093]化合物C溶液中加入苯甲酸1.3mol（159g），搅拌140min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.032kg，粗品有效含量92.2%，总收率是82.4%。[0094]实施例14

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于12L四氢吡喃中。[0095]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.03kg，其次加入6%稀盐酸溶液0.9L，搅拌10min，在溶液温度1℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.22kg，反应41min。反应结束后加入13%碳酸氢钠溶液0.7L和42%亚硫酸钠溶液56ml，搅拌35min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.957kg，然后加入12L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.953kg（1.09mol），收率是95.3%。[0096]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.256kg（1.46mol）溶解于12L反应溶剂四氢吡喃中，控制溶液温度27℃，加入甲醇钠0.01kg（0.18mol），充分搅拌反应60min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.929kg，加入6%稀盐酸0.012L，搅拌55min，过滤，用15L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.926kg（1.02mol），收率

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97.2%。

12L四氢吡喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入

氢化铝锂1.24mol（47g）和钛锆复合型固体催化剂0.23mol（85g），反应温度控制在33℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在56min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.916kg,收率是99.0%。[0098]化合物C溶液中加入苯甲酸1.25mol（153g），搅拌100min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.016kg，粗品有效含量92.5%，总收率是81.3%。[0099]实施例15

阿维菌素B1a lkg（1.14mol），溶解于11L四氢吡喃中。[0100]氧化反应：首先加入催化剂碳酸银0.044kg，其次加入10%稀盐酸溶液1.1L，搅拌10min，在溶液温度5℃条件下，加入氧化剂二叔丁基过氧化物0.25kg，反应45min。反应结束后加入18%碳酸氢钠溶液0.8L和44%亚硫酸钠溶液73ml，搅拌35min，过滤，得到化合物A溶液，减压浓缩和干燥后得到固体化合物A0.96kg，然后加入10L纯化水，水洗1次并干燥，得到固体化合物A 0.956kg（1.09mol），收率是95.6%。[0101]氨化反应：将氧化反应所得的固体化合物A和七甲基二硅氮烷0.332kg（1.90mol）溶解于11L反应溶剂四氢吡喃中，控制溶液温度22℃，加入甲醇钠0.01kg（0.18mol），充分搅拌反应50min，过滤和减压浓缩后得到固体化合物B 0.931kg，加入10%稀盐酸0.016L，搅拌46min，过滤，用12L纯化水水洗1次并干燥得到固体化合物B 0.929kg（1.03mol），收率97.2%。

[0102]11L四氢吡喃加入固体化合物B，进行还原反应。氮气保护状态下，溶液中分别加入氢化铝锂1.26mol（46g）和钛锆复合型固体催化剂0.30mol（110g），反应温度控制在38℃，搅拌转速控制在60r/min，反应时间控制在60min。反应结束后过滤，得到化合物C溶液。经检测，化合物C总量为0.918kg,收率是98.8%。[0103]化合物C溶液中加入苯甲酸1.25mol（152g），搅拌110min，经减压浓缩、干燥后得到甲维盐粗品，经检测，甲维盐粗品1.032kg，粗品有效含量92.1%，总收率是82.3%。[0104]对比实施例1

阿维菌素 1.12mol（lkg），溶解于12L二氯甲烷中。降温后加入保护剂甲酸烯丙酯和脱酸剤四甲基乙二胺反应。用二氯甲烷萃取，减压浓缩后得到5位保护的阿维菌素。[0105]5位保护的阿维菌素溶于乙酸异丙酯，加入二甲基亚砜、三乙胺降温至～20℃加入二氯化磷酸苯酯，得到4位氧化的阿维菌素。[0106]4位氧化的阿维菌素溶于乙酸异丙酯，加入氯化锌和胺化剂七甲基二硅氮烷进行氨化反应。

[0107]反应结束后加入乙醇和还原剂硼氢化钠，进行还原反应。[0108]反应结束后加入苯甲酸，生成甲维盐。[0109]经检测，粗品有效含量73.4%，其合成总收率在65.4%。

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