纳米羟基磷灰石在骨科中的临床应用及作用机制

杨再清;雷云坤;孟增东

【摘 要】10.3969/j.issn.2095-4344.2012.51.024% 背景：纳米羟基磷灰石是一种具有代表性的生物活性材料，是现在组织工程领域研究的一个热点。目的：综述纳米羟基磷灰石在骨科领域的临床应用进展，并探讨其作用机制。方法：查阅2001年1月至2011年12月 CNKI 数据库和PubMed数据库有关纳米羟基磷灰石对成骨细胞、破骨细胞的影响及再血管化的研究，并总结其在骨科的临床应用进展。结果与结论：纳米羟基磷灰石能够提高成骨细胞的增殖活性及功能代谢，诱发新骨形成；而破骨细胞能够吸收、降解羟基磷灰石，同时，纳米羟基磷灰石调节破骨细胞的代谢过程，共同参与了骨代谢。另外，纳米羟基磷灰石植入体内后能够再血管化，进而有利于骨修复和重建。基于纳米羟基磷灰石及其复合材料的优越性，是一种较为理想的骨缺损修复材料，已初步应用于临床，并取得了令人鼓舞的效果，但仍有许多问题有待于进一步研究解决。 【期刊名称】《中国组织工程研究》 【年(卷),期】2012(000)051 【总页数】6页(P9629-9634)

【关键词】纳米羟基磷灰石;骨科植入物;骨缺损;再血管化;组织工程骨材料 【作 者】杨再清;雷云坤;孟增东

【作者单位】昆明医学院附属昆华医院骨科,云南省昆明市650032; 云南省第一人民医院骨科,云南省昆明市650032;昆明医学院附属昆华医院骨科,云南省昆明市

650032; 云南省第一人民医院骨科,云南省昆明市650032;昆明医学院附属昆华医院骨科,云南省昆明市650032; 云南省第一人民医院骨科,云南省昆明市650032 【正文语种】中 文 【中图分类】R318 0 引言

如何解决骨缺损的修复问题一直是骨外科、整形外科医师研究的重大难题之一[1]。骨科医师在治疗骨缺损时常常采用自体骨、异体骨、组织工程化骨来填充骨缺损，运用基因治疗法和物理疗法促进骨愈合。目前临床常用的修复骨缺损方法是自体骨移植，但存在供骨区失血、取骨有限、增加患者痛苦等缺点，影响了此种方法的应用。而异体骨、异种骨又存在排异反应[2]。因此，寻找新的植骨替代材料成为目前研究的热点之一。

理想植骨材料应该具有以下特点[3]：良好的生物相容性；生物可吸收性；骨传导性；骨诱导性；结构与骨相似，并且性价比高、易于操作使用。植骨材料种类包括金属、聚合物、生物活性玻璃、天然或人工合成的磷酸钙和硫酸钙，以及各种聚合物与磷酸钙的复合物等[4]。在各种人工骨材料中，纳米羟基磷灰石及其复合材料因其独特的结构特点与作用机制成为关注和研究的热点。 1 资料和方法

1.1 资料来源 由第一、二作者应用计算机检索2001年1月至2011年12月 CNKI数据库和Pubmed 数据库相关文献。中文检索词为“纳米羟基磷灰石，骨科植入物，骨缺损，再血管化，组织工程骨材料”；英文检索词为“nano-hydroxyapatite，Orthopaedic implants，Bone defect，Revascularization，Bone tissue engineering materials”。

1.2 入选标准

纳入标准：①文献内容与本文主题密切相关。②具有原创性，论点论据可靠的文章。③对同一领域的文献选择近期发表或权威杂志的文献。 排除标准：重复性、陈旧性文章。

1.3 质量评估 初检得到1 698篇文献，其中英文文献232篇，中文文献1 466篇。阅读标题和摘要进行初筛，排除重复性和与研究目的不相符的文章；查阅全文，判断与纳入标准一致的文章，最后共保留47篇文献进行分析。 2 结果

2.1 纳入文献基本情况 文献[1-4]概述了组织工程材料的研究背景和基本要求及其种类；文献[5-33]概述了纳米羟基磷灰石及其对成骨细胞、破骨细胞的影响及再血管化的研究现状；文献[34-47]阐述了纳米羟基磷灰石在骨科的临床应用。 2.2 纳米羟基磷灰石的表征及生物学特性羟基磷灰石是脊椎动物骨骼和牙齿的主要无机矿物成分，由六方柱状单晶构成，其分子式为Ca10(PO4)6(OH)2。微溶于纯水，呈弱碱性(pH值=7-9)，易溶于酸而难溶于碱。单位晶胞含有2个OH-、6个PO43-、10个Ca2+，Ca/P为1.67。OH-位于晶胞的4个角上，容易与水分子生成氢键，降低羟基磷灰石表面能；PO43-四面体网络则使得羟基磷灰石结构具有较好的稳定性[5]。Ca2+与阴离子形成两种结构，分别称为Ca(Ⅰ)原子和Ca(Ⅱ)原子。Ca2+容易被金属离子置换，还可与含羧基的氨基酸、蛋白质、有机酸等发生反应[6]，释放Ca2+可被组织利用以促进新骨的生成，同时羟基磷灰石对OH-和Ca2+有协同吸附效果。OH-和 Ca2+的协同吸附类似于羟基磷灰石的晶体生长，实现 Ca代谢的动态平衡。随着纳米知识与技术的不断发展，人们发现人体骨骼中的羟基磷灰石主要是纳米级针状和柱状单晶体结构，晶体与胶原纤维复合成纳米级粒子，从而发挥生理功能。

纳米粒子是指大小为10-100 nm、处于原子团族和宏观物体交接区域内的微粒，

由于具有大的比表面积，其表面原子数、表面能和表面张力随粒径的下降急剧增加，表现出了小尺寸效应、表面效应及很强的吸附性和生物活性。人工合成的纳米羟基磷灰石的超微结构与人体骨组织相似[7]，与人体细胞膜表层多糖蛋白质以氢键结合，无刺激、不致过敏反应、不致突变、不致溶血，具有很好的组织相容性、良好的骨传导性、高度的生物活性，还同时具有纳米颗粒具有的各种特性，是一种很有应用前景的人工骨和人工口腔材料[8-9]。

2.3 纳米羟基磷灰石与骨代谢 骨代谢主要包括骨的形成和骨的吸收，即成骨过程与破骨过程，其中成骨细胞参与成骨过程，而破骨细胞的作用是骨的吸收。 2.3.1 纳米羟基磷灰石与成骨细胞 成骨细胞通过成骨细胞增殖，细胞外基质成熟、细胞外基质矿化和成骨细胞凋亡4个阶段参与成骨，是骨代谢的核心部分。温波等[10]将 Wistar乳鼠颅骨体外原代分离培养的成骨细胞接种于纳米羟基磷灰石与常规羟基磷灰石的表面，分别检测细胞内总蛋白、碱性磷酸酶活性及细胞基质钙含量。结果发现纳米羟基磷灰石表面附着的成骨细胞总蛋白含量、碱性磷酸酶活性和细胞基质钙含量均高于常规羟基磷灰石，提示纳米羟基磷灰石能增强成骨细胞的功能及代谢活动。透射电镜观察发现，纳米羟基磷灰石颗粒能被成骨细胞的细胞突吸收[11]，无明显细胞毒性，其表面适合成骨细胞黏附和生长[12]。而且球形纳米晶较棒状纳米晶更能促进成骨细胞生长[13]，直径较小的纳米颗粒相对于较大的纳米颗粒在细胞生长的过程中更有利于其功能代谢[14]，粒径约20 nm的颗粒最能促进细胞生长并阻止细胞凋亡[15]，直径为100-250 μm的纳米羟基磷灰石骨修复能力更强[16]。分析其参与成骨细胞代谢、诱发新骨形成的可能机制为：①纳米羟基磷灰石颗粒随血液进入骨骼后，会在碱性磷酸酶的作用下溶解释放出Ca和P，促进新骨的形成，同时纳米羟基磷灰石能够增加碱性磷酸酶活性[17]。②纳米羟基磷灰石微结构类似于天然骨基质，可以被骨组织直接利用。③纳米羟基磷灰石尺寸小，比表面积大，表面能高，因此具有很高的表面活性，有利于骨细胞在材料表面

黏附、爬行和生物矿化[18]。④纳米羟基磷灰石不仅作为骨形成支架，而且对成骨细胞具有引导作用。

2.3.2 纳米羟基磷灰石与破骨细胞 破骨细胞介导的骨吸收过程是骨代谢的另一方面。破骨细胞进行骨吸收的过程可分为3个阶段：①破骨细胞的黏附与极化过程。②破骨细胞的骨吸收过程。③破骨细胞的吞噬和转运过程[19]。研究表明，破骨细胞性骨吸收骨基质的降解首先是羟基磷灰石的溶解[20]。破骨细胞一方面可以直接吞噬羟基磷灰石晶体，另一方面可以通过氢泵释放出氢离子加速材料的溶解[21]。破骨细胞通过糖原分解产生的乳酸、丙酮酸等扩散到溶骨区，促进羟基磷灰石从解聚的胶原中释放出来。从胶原中解聚出来的羟基磷灰石进入破骨细胞，被水解为氨基酸、可溶性钙盐后被释放，进入细胞外液、血液，参与血钙、磷代谢[22]。破骨细胞转移到新的位点，这样既清除了降解产物，又维持了破骨细胞内环境的稳定。普通羟基磷灰石骨替代材料晶体尺寸较大，较难被破骨细胞吸收、降解，长时间植入体内也难以被吸收、替代，而小的羟基磷灰石晶粒使得其易于被破骨细胞吸收、降解，并且随着粒径和结晶度的改变，其降解特性也随之发生变化。

纳米羟基磷灰石具有较高的降解性和可吸收性，为其在生物医学领域，如抑制肿瘤细胞生长、造骨和药物载体等方面的进一步应用提供了基础。当然，纳米羟基磷灰石也能够影响破骨细胞的代谢过程。有学者研究发现，纳米羟基磷灰石能增加破骨细胞骨吸收陷窝数量和成骨细胞TRAP活性，从而增强破骨细胞的功能及代谢活动。分析认为这可能与纳米羟基磷灰石的晶粒尺寸、表面粗糙度、表面亲水性有关[23]。随着科学的不断发展，从微观方面研究骨代谢及其相关疾病已经取得了很大进展，已经发现有十多种参与骨代谢的细胞因子，其中白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子 α在骨代谢中是强有力的骨吸收刺激因子。白细胞介素1，6、肿瘤坏死因子α能直接与其受体结合或间接通过其他细胞因子介导，作用于破骨细胞，促进骨吸收。白细胞介素1可和白细胞介素6协同作用，刺激破骨细胞前

体的募集、增殖、分化以及新的破骨细胞形成，能激活已成熟的破骨细胞骨吸收作用，形成骨吸收陷窝。在骨髓中肿瘤坏死因子α通过自分泌和旁分泌作用，作用于成骨细胞及巨噬细胞，诱导细胞产生白细胞介素1β、白细胞介素6，而白细胞介素6又与肿瘤坏死因子α一起发挥相乘的骨吸收效果[24]。

研究发现与普通级羟基磷灰石材料相比，纳米级羟基磷灰石材料能使白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等细胞因子减少，降低骨溶解发生的概率[25]。总之，破骨细胞能够吸收、降解羟基磷灰石，同时，纳米羟基磷灰石调节破骨细胞的代谢过程，两者共同参与骨代谢。

2.3.3 纳米羟基磷灰石的再血管化 骨移植后的 3个基本过程是移植物的血管化、成骨及骨端融合，其中血管化是关键环节，其作用贯穿于整个移植修复过程，对成骨和融合的方式及效果起决定性作用[26-27]。因此，在纳米羟基磷灰石及其复合材料植入体内之后，能否实现再血管化将决定能否成功进行骨修复和重建。 朱伟民等[28]研究发现纳米羟基磷灰石人工骨植入兔桡骨缺损后3周已有明显血管化，为快速血管化阶段；术后4-8周，血管化已处于相对平缓阶段，至术后12周，血管化已达成熟阶段。认为纳米羟基磷灰石血管化主要方式是自体毛细血管束伴随纤维肉芽组织长入移植体。正是由于血管组织的大量增生侵入，材料的再血管化，使随之增生并侵入材料的骨髓间充质细胞在良好的血运环境中和诱导因子，如骨形成蛋白的作用下分化为成骨细胞，并进而产生新生骨组织。Pezzatini等[29]采用纳米羟基磷灰石在体外进行实验观察纳米粒子对于血管化、微血管内皮细胞的生长，迁移、分化的影响。结果显示纳米羟基磷灰石能够刺激毛细血管内皮向血管生成的形态变化，晶体质量浓度在2-10 mg/L时能很好地促进内皮细胞的存活以及分化；纳米羟基磷灰石还能刺激血管新生的主要信号通路分子内皮细胞一氧化氮合酶和成纤维细胞生长因子 2的表达。表明了羟基磷灰石能刺激血管内皮细胞向微血管样结构进行分化。血管内皮细胞的分化、迁徙及在基底膜上的沉积是血管生成的关键，

受血管内皮生长因子的[30]。血管内皮生长因子作用于血管内皮细胞上的血管内皮生长因子受体，促进内皮细胞的增殖，进而促进血管形成，同时血管内皮生长因子促进内皮细胞表达骨形成蛋白 2，骨形成蛋白 2作用于成骨细胞，一方面可提高血管内皮生长因子的表达，另一方面可以促进骨再生[31]。研究证实血管内皮生长因子可促进纳米羟基磷灰石人工骨早期血管化，能加快骨缺损的修复[32]。纳米羟基磷灰石与血管内皮生长因子复合骨具有良好的诱导成骨作用，使骨细胞增生活跃，骨折愈合加快，可作为一种新型复合人工骨修复骨缺损[33]。 2.4 纳米羟基磷灰石在骨科的临床应用 羟基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性，被广泛应用于骨组织的修复与替代技术。但单纯的羟基磷灰石易碎、强度差、韧性差的缺点制约了其临床应用[34]。为了克服这些弊端，许多学者进行纳米羟基磷灰石复合材料研究。随着科学技术的发展，纳米羟基磷灰石及其复合材料已初步应用于临床，并取得了令人鼓舞的效果。

目前研究的纳米羟基磷灰石复合材料可分为两类：非降解的纳米羟基磷灰石复合材料和可降解的纳米羟基磷灰石复合材料[35]。前者包括纳米羟基磷灰石/聚乙烯、纳米羟基磷灰石/聚酰胺以及纳米羟基磷灰石/聚丙烯酸。

目前应用于临床的主要是纳米羟基磷灰石/聚酰胺复合材料。李楠竹等[36]应用纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合骨块替代自身髂骨块治疗先天性髋关节髋臼发育不良。术后1.5-2.0个月可见新骨长入纳米羟基磷灰石/聚酰胺66截骨植骨区。下肢在术后3个月可完全负重，患肢在术后5个月可完成日常活动。段宏等[37]应用纳米羟基磷灰石/聚酰胺 66骨填充材料修复 45例良性骨肿瘤术后骨缺损。X射线片和 CT检查示：术后病灶区域填充良好，密度较松质骨稍低，材料与瘤壁边界清楚；术后1个月，病灶区密度逐渐升高，可见植骨周围与自体骨结合处模糊，开始有少量新生骨痂形成；术后3个月，病灶区密度明显升高，病灶区从颗粒植骨周围间隙开始向中心融合成片，更多新生骨痂影融合；术后6个月，病灶区密度

明显升高，病灶区大量新生骨痂形成。临床骨愈合时间为术后2-6个月，平均2.8个月。治疗过程中无伤口感染、炎性反应、排斥反应和全身毒性反应发生。王群波[38]对19例脊柱结核患者进行病灶清除、复合人工椎体置入内固定，术后配合抗结核治疗，获得比较满意的结果。另外，纳米羟基磷灰石/聚酰胺66可有效保持颈椎生理曲度及椎间高度[39]，在维持椎体后缘高度和融合节段曲度方面优于自体髂骨，且较快达到骨性融合[40]。纳米羟基磷灰石/聚酰胺66应用于胸腰椎骨折前路手术可增大植骨融合面积，减少局部压强，防止植入体松动下沉，有效维持脊柱高度和正常序列，有效预防椎管内瘢痕粘连[41]，修复与重建椎体骨缺损[42]。综上所述，纳米羟基磷灰石/聚酰胺66材料具有良好的生物活性、生物相容性、生物安全性和机械性能，可通过骨的传导及诱发新骨形成等作用实现骨的自身修复，且MRI联合X射线能够清楚显示纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料修复过程[43]，是一种高效、安全、性价比较高的骨移植替代材料[44-45]。

可降解的纳米羟基磷灰石复合材料主要有纳米羟基磷灰石与胶原、明胶、壳聚糖、聚乳酸和聚酸酐等的复合材料。目前研究最广泛的是纳米晶胶原基质骨修复材料(纳米羟基磷灰石/胶原复合材料)，已被批准在国内临床中使用。沈铁城等[46]利用复合纳米羟基磷灰石/胶原(纳米羟基磷灰石/C)进行骨折后骨缺损植骨、陈旧性骨折不愈合伴骨缺损植骨、良性骨肿瘤病骨清除后植骨以及腰椎峡部裂处植骨。黄永辉[47]等应用纳米羟基磷灰石/胶原骨修复材料作为植骨替代物，对21例骨折后骨缺损患者进行植入治疗并进行效果观察。术后复诊随访12个月。X射线摄片观察显示：术后1-3个月材料植入区与缺损周围的骨组织之间界限模糊；3-6个月材料植入区内有明显的新骨长入，骨修复材料与骨组织融合成一体，密度接近正常骨组织，达到骨性连接，骨缺损己基本修复。6-12个月植骨塑形改建。无不良事件及副反应发生。研究表明，纳米晶胶原基质骨修复材料也具有良好的生物相容性，是一种安全的新型骨缺损填充材料，植骨融合速度快，可满足临床要求。

3 讨论

纳米羟基磷灰石与人体骨组织超微结构极其相似，具有良好的生物相容性、生物活性、骨传导性，在医学领域已广泛应用于人工骨组织和生物假体的表面涂层，同时用于细胞装载、药物释放等领域。尤其是在骨缺损修复中已显示了前所未有的优越性，但挑战与希望并存，仍还有很多问题尚待解决：纳米羟基磷灰石的体内稳定性、颗粒毒性、材料相容性、转染效率及在体内的迁移机制；各种慢性疾病如糖尿病、高血压等是否影响其作用；不同复合材料的制备、力学性能以及生物学性能的相关问题等。尽管如此，相信随着材料学和医学的发展，纳米羟基磷灰石及其复合材料在生物医学领域将具有日益广阔的临床应用前景。 4 参考文献

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