塞垣医蕴苤查２Ｑ！！生笾旦筮垫鲞笙Ｑ５翅￡避』丛鲤鱼堕ｇ婴：ＹＱｌ２Ｓ，垫！！塑』盟Ｑ：堕‘４３１．药学与临床肝脏移植术后患者应用他克莫司的临床监护王春燕，徐霞，纪松岗，李明春【关键词】肝移植；他克莫司血药浓度；免疫抑制；不良反应［中图分类号】Ｒ９７９．２：Ｒ６５７－３【文献标识码】Ｂ他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ，又称ＦＫ５０６）是一种链霉菌株发酵产物中分离出的大环内酯类抗生素免疫抑制剂。免疫抑制活性是环孢素Ａ（ＣｓＡ）的１０～１００倍ｌｌ】．在临床上广泛应用于肝、肾等多种器官移植的免疫移植治疗。但ＦＫ５０６的治疗窗窄、个体间药动学差异大，在高血浓度时易发生不良反应，过低又易发生排斥反应离。因此对器官移植患者进行常规治疗药物监测（ＴＤＭ）并结合临床状况调整用药剂量是十分必要的。现将近几年来笔者所在医院监测肝移植术后患者他克莫司浓度结果及其临床观察分析如下。１资料与方法１．１１．４．２测定方法采用酶联免疫吸附法（ＥＵＳＡ）。标准、对照、样本经用推荐的方法抽提，加入包被有羊抗小鼠ＩｇＧ（Ａｂ２）的微孔中，再加入鼠抗ＦＫ５０６抗体（Ａｂｌ），温育，形成Ａｂ２一Ａｂｌ一ＦＫ５０６复合物．再加入辣根过氧化物酶标记的ＦＫ５０６．温育，酶标ＦＫ５０６与游离ＦＫ５０６竞争Ａｂｌ，最后形成Ａｂ２一Ａｂｌ—ＦＫ５０６、Ａｂ２一Ａｂｌ一酶标ＦＫ５０６的混合物。用洗涤液洗去没有结合的ＦＫ５０６、酶标ＦＫ５０６、Ａｂｌ，然后加入色原（ＴＭＢ），辣根过氧化物酶催化ＴＭＢ脱氢生成有色物质，然后加终止液终止反应。用酶标仪双波长比色测定（４５０／６３０ｎｍ），颜色与Ｆｌ（５０６含量成反比，由标准品所得标准曲线计算血一般资料以在笔者所在医院行首次肝移植手术、术样浓度。１．４．３质量控制实验过程中的样品按上述ＥＵＳＡ法检测，后坚持服用ＦＫ５０６并定时监测血药浓度、临床及随访资料充足的肝移植患者４０例为研究对象，其手术时间２００４一１２—２００９一１２。其中男３５例，女５例；年龄２８—６７岁。共监测７４７例次。原发性疾病：原发性肝癌合并乙型肝炎后肝硬化１４例，乙肝肝硬化（失代偿期）１５例，胆汁性肝硬化（失代偿期）４例，丙肝后肝硬化（失代偿期）２例，原发性肝癌ｌ例，肝内转移癌合并乙型肝炎后肝硬化ｌ例。亚急性重型乙型肝炎ｌ例，原发性硬化性胆管炎ｌ例，重度酒精性肝炎肝硬化（失代偿期）１例。经典原位肝移植１例，背驮式原位肝移植３７例，背驮式原位肝移植合并脾切除术２例。１．２免疫抑制用药方案肝移植术后采用ｎＳ０６＋ＭＭＦ＋并随行检测低、高质控，当质控样品检测值在允许范嗣内时，记录样品结果，标准曲线浓度范围为Ｏ．１—３０ｎ∥ｍｌ。２结２．１果全血他克莫司浓度测定结果将４０例肝移植患者的７４７例次全血他克莫司谷浓度测定值按首次服药后时间不同分组，结果见表ｌ。全血他克莫司浓度测定值随移植后时间延长逐渐降低，其中某些患者在长期用药的过程中全血他克莫司谷浓度值表现出无规则波动或维持在较高或较低值。２．２他克莫司免疫抑制作用２．２．１急性排异反应本组４０例，８例（发生率２０．０％）患者发生急性排斥反应。临床表现为：患者肝移植术后数日至６Ｐｒｅｄ三联免疫用药方案。术后２４ｈ开始口服ＦＫ５０６，起始剂量０．１～０．２ｍｇ，ｌｃｇ・ｄ，１次，１２ｈ，以后一般根据ＦＫ５０６谷浓度监测及临床情况及时调整剂量。Ｐｒｅｄ起始剂量２０一３０ｍ鲥，１个月后减至ｌＯｍ洲，３个月左右停用。ＭＭＦ起始剂量１．０—２．Ｏｍ州，１次／１２ｈ，逐渐减量。１．３标本采集晨起服药前Ｏ．５ｈ取静脉血１ｍ１置于含ＥＤＴＡ—Ｋ２的真空采血管内．当日测定。１．４血药浓度测定１．４．１个月内，发热、乏力、肝区不适、食欲减退．转氨酶和胆红素明显升高．临床可靠的诊断方法是肝穿刺活检，病理特征性改变有：①门管区混合性炎细胞浸润；（参胆管上皮的炎性损伤；（》静脉内皮炎。６例患者经加大ＦＫ５０６剂量和大剂量类同醇激素静脉内冲击治疗。以及护肝利胆等措施后逐渐恢复；１例患者对激素的反应过于强烈。因上消化道大出血病死；１仪器和试剂Ｅｈ８００型酶标仪（美国Ｂｉｏ—Ｔｅｋ公例患者首次及再次激素冲击治疗后行０ＫｒＩ’３冲击治疗未见司）：他克莫司定量测定试剂盒（美国Ｄｉ髂ｏｒｉｎ公司）；美国Ｓｔａｔ改善，最后肝肾衰竭病死。２．２．２慢性排异反应４例（发生率ｌＯ．０％）患者发生慢性排Ｆａ）【一２２００振荡器：高速离心机、微量移液器、移液管等。表１肝移植后不同时期的全血他克莫司谷浓度（；朽）［作者单位Ｊ２６６０７１山东青岛，４０１医院药剂科（王春燕．徐霞，纪松岗．李明春）万方数据・４３２・塞旦匡药盘查垫！！生Ｑ５旦箜２Ｓ鲞笠Ｑ５翅旦墼』丛鲴垂里ｈｇ婴！ｙＱｌ２Ｓ，２Ｑ！！＝笾堕Ｑ：笾斥反应（２例曾发生急性排斥反应）。临床首先表现为：患者肝移植手术６个月后．转氨酶和胆红素明显升高（药物浓度较低．，排除药物中毒反应）；肝穿刺活检：病理特征性改变为汇管区小叶间胆管数量明显减少，血管壁见炎细胞侵润，肝实质细胞见灶状坏死．气球样变及脂肪变性。患者经加大他克莫司剂量及激素用量．以及护肝利胆等措施后肝功得到恢复。２．２．３感染１９例（发生率４７．５％）患者术后出现２６例次不同程度的感染症状。２５例次术后真菌或细菌感染患者全部进行细菌培养和药敏检查．根据检验结果对症治疗及调整他克莫司用量均好转、治愈；１例次术后病毒感染，根据检验结果应用抗病毒药物对症治疗后好转。２．３他克莫司不良反应２．３．１精神及神经系统症状１ｌ例（发生率２７．５％）患者发生精神及神经系统异常。肌肉震颤４例，其中２例为双手颤抖，经对症处理及减低ＦＫ５０６用量得到恢复；ｌ例肌震颤明显，经对症处理及减低ＦＫ５０６用量未见改善．换服ＣｓＡ得到改善；ｌ例浑身颤抖较剧烈．经对症处理及减低ＦＫ５０６用量未见好，改服环孢素Ａ，因出现严重肝功能异常停用，后重新服用小剂量普乐可复后无神经症状出现，但出现排异反应，对激素冲击治疗反应过于强烈，因上消化道大出血病死；头痛和感觉异常６例，皮肤感觉异常２例，调整ＦＫ５０６用量症状缓解。２．３．２肾损害４例（发生率１０．Ｏ％）患者术后出现不同程度肾损害．其中２例急性肾功能不全，经对症治疗、降低ＦＫ５０６用量及停用其它对肾脏有损害的药物患者肾功能改善；ｌ例慢性肾功能衰竭，经对症治疗及调整药物维持；ｌ例肝肾功能衰竭明显。病情危重，后进展为心肺衰竭，抢救无效病死。２．３．３心血管并发症９例（发生率２２．５％）患者术后出现高血压或高血脂症，服用降压降脂药后情况稳定。２．３．４高血糖５例（发生率１２．５％）患者术后出现高血糖症状（术前无高血糖病史），经胰岛素控制或口服降糖药治疗均好转。３讨论３．１ＦＫ５０６的检测据文献报道，肝移植术后ＦＫ５０６血药浓度＜１５ｎ∥ｍｌ时，肾毒性发生的可能性较小，故术后早期维持Ｆｌ西０６血药浓度在８。１５ｎ咖１范围内；３个月维持血药浓度在５—８ｎ∥ｍ１范围；６个月以上维持在５ｎ∥ｍｌ，同时结合患者原发病和肝功能情况调整药物浓度同。术后早期应用普乐可复应维持在正常浓度的低限，一旦明确为免疫抑制剂相关的肝损害，应及时减量或停药，肝功能一般均能恢复和改善【４Ｊ。对于术前合并肾功能不全者，推迟应用或小剂量应用ＦＫ５０６嘲。此外，还应综合患者药物浓度的个体化差异、临床症状、生化指标等实际情况综合考虑，才能对血药浓度做出有意义的临床评价，制定出个体化给药方案，减少不良反应，达到理想的治疗效果。将本组４０例肝移植患者的７４７例次全血Ｆｌ（５０６谷浓度测定值按术后时间不同切换分组比较，发现不同时间段全血ＦＫ５０６谷浓度与上述文献推荐浓度差万方数据别较大。此差别为根据患者药物浓度的个体化差异及临床症状、生化指标等调整ＦＫ５０６用量的结果．属于正常情况。３．２ＦＫ５０６的免疫抑制及不良反应３．２．１ＦＫ５０６的免疫抑制作用据文献报道，对于逆转急性排异反应ＦＫ５０６比环孢素Ａ有效。且在环孢素Ａ逆转急性排斥反应无效或有严重不良反应时．改用ＦＫ５０６仍然有效。对慢性排异反应也具有一定疗效悯。此外，ＦＫ５０６与ＭＭＦ联合使用有协同作用，对淋巴细胞功能的抑制明显增强ｍ。本文发生急慢性排斥反应患者经加大ＦＫ５０６剂量及激素用量。以及护肝利胆等措施后患者肝功得到恢复。因此，ＦＫ５０６是一种能够有效地抑制肝移植术后排异反应及扭转急性和慢性排斥反应的药物。另一方面，肝移植患者由于术前营养不良、长时间全身麻醉、手术创伤较大、术后免疫抑制剂的使用等，易发生感染嘲。根据本文结果，对肝移植术后感染的防治必需综合考虑，把握好抗排斥与抗感染之间的治疗矛盾，坚持规范化和个体化治疗相结合。当感染发生时尽量减少免疫抑制剂用量，严重感染可酌情短期停用，以不出现排斥反应为度。３．２．２ＦＫ５０６的不良反应不良反应是药物用量的主要因素，主要有肾损害、糖代谢异常、神经系统功能异常、心血管并发症等．严重影响患者的生存质量甚至危及生命。在不良反应发生后．常需要给予降低药物剂量、联合用药治疗和加强支持治疗，直到不良反应症状消退。总之，在治疗期间对全血ＦＫ５０６谷浓度进行动态监测．根据患者药物浓度的个体化差异及临床症状、生化指标等不断调整用药剂量，对降低和避免严重的不良反应，发挥最好的治疗效果具有重要的临床价值。【参考文献】【ｌ】Ｓｔａｒｄｌ，Ｉ＇Ｅ，ＦｕｎｇＪ，ＪｏｒｄａｎＭ，ｅｔａ１．Ｋｉｄｎｅｙｔｒａｎ８ｐｌａｎｔａｔｉ佣ｕｎｄｅｒＦＫ５０６．ｊＡｍＭｅｄＡｓｓｏｃ，１９９０，２６４（１）：６３—６７．【２】ＳｈａｗＬＭ，ｌ（ａｐｌａｌｌＢ，Ｂｒａｙ啪ｎ，ｅｔａ１．ＰｍｓｐｅｃｔｉｖｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎＢｏｆｃｏｎｃｅｎｔｒａＩｉｏｎ—ｃｌｉｎｉｃｆｂｆｉｍｍｕｎｏｓ“ｐｐｒｅｓｓｉＶｅｄｍｇｓｐｒＤＶｉｄｅｔｈｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｂ∞ｉｓｆｏｒｔｈｅｍｐｅｕｔｉｃｄｍｇｍｏｎｉｔ喇ｎｇ．ＣｌｉｎＣｈｅｍ，１９９８，４４（２）：３８１．【３】汤佳音，罗蒙，吴志勇．肝移植术后高胆红素血症的诊断和防治【Ｊ】．肝胆外科杂志，２００８，１６（１４）：７４—７７．【４】金海龙，石炳毅，杜国盛，等．肝脏移植术后普乐可复的应用［Ｊ】．医学杂志．２００３，２８（１ｏ）：８５９．【５】李耀锋，周丁华，万葆东，等．手术方式对肝移植围术期肝功能影响【Ｊ】．中国全科医学，２００７，１ｏ（２３）：１９４７—１９４９．［６】ＰｌｏｓｋｅｒＧＬ’ＦｏｓｔｅｒＲＨ．Ｔａｃｍｌｉｍｕｓ：ａｆｕｒｌｈｅｒｕｐｄａｔｅｏｆｉｔｓｐｈ一姗ａｃｏｌｏｇｙ柚ｄｔｈｅｍｐｅｕｔｉｃｕｓｅｉｎｔｈｅＩＩｌａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｔ卜卸ｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｄｒｕｇｓ，２０００，５９：３２３—３８９．【７】史宪杰．普乐可复在肝脏移植术后的免疫治疗与监测【Ｊ１．中国药物应用与监测，２００８，２（２）：３＿４．【８】马玉奎．肝移植术后肺部细菌感染的诊治【Ｊ】．中华器官移植杂志，２００４，２５（５）：２８８—２９０．【２０ｌＯ—１０—２０收稿，２０ｌＯ—ｌｌ一２３修回】【本文编辑：宋敏】
