维普资讯 http://www.cqvip.com 临床肺科杂志２００８年３月 第１３卷第３期 ３２５ 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性 张竞竞综述蒽环类药物是最具活性的抗肿瘤药物之一，对造血系统 孙惠娟审校 得心肌组织易受到损害。蒽环类药物进入心肌细胞后，其蒽 醌基团在多种还原酶及ＮＡＤＨ脱氢酶的作用下还原为半醌 自由基，后者与氧作用产生超氧离子（Ｏ ・），Ｏ ・经歧化酶 歧化生成氧（Ｏ ）和过氧化氢（Ｈ Ｏ ），Ｈ Ｏ 裂解产生的羟自 肿瘤和实体肿瘤具有高效的作用。在临床化疗方案中蒽环类 药物呈现出明显的剂量一效应线性关系。但随着剂量的增 加，其骨髓抑制、心脏毒性、脱发等副作用也愈加突出，尤其是 心脏毒性的累积作用，了它的长期使用。国内外对蒽环 类药物致心脏毒性的研究已有四 年，现就其临床表现、病理 变化、发病机制、监测及防治综述如下。 临床表现 一、急性或亚急性心脏毒性 急性或亚急性心脏毒性指在用药期间或用药后短时问内 发生的心肌损伤、急性左心衰竭、心包一心肌炎综合征。与剂 量和给药方案无关，停药后多能缓解。主要表现为短暂的心 脏电生理和心脏节律改变，心电图上表现为非特异性ｓＴ—Ｔ改 变、ＱＲＳ低电压、ＱＴ问期延长及一过性心律失常。 二、慢性心脏毒性 临床较为常见，多出现在治疗一年内。表现为充血性心 力衰竭和（或）心肌病，多为不可逆改变，临床发病隐匿，病死 率高达３０％一６０％。其发生与蒽环类药物的累积剂量密切 相关。美国的一项回顾性研究表明，当阿霉素累积剂量达 ５５０ ｍｇ／ｍ 时，充血性心力衰竭的发生率＞２６％。然而，近年 研究发现，更低的累积剂量也会导致心肌病理性损害…。 三、迟发性心脏毒性 迟发性心脏毒性发生于化疗结束一年以后，主要包括隐 匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭以及心律失常。 病理改变 许多亚细胞结构参与了蒽环类药物致心脏毒性的病理改 变，包括线粒体、细胞核、核仁、肌浆网、溶酶体、肌纤维等。研 究表明，阿霉素单次注射后，心肌内膜活检即显示有急性损害 发生。用药４ ｈ后出现明显的核染色质聚集和核仁纤维丝中 心及核仁丝的微小异常，经２４ ｈ细胞修复后多数异常能够消 失 。随着蒽环类药物总剂量的增加，心肌损伤的程度逐渐 加重，可观察到的主要改变是：肌浆网扩张和肌纤维消失。病 变早期阶段，这些改变出现在散在的心肌细胞中，其周围包含 貌似正常的病变细胞，随着心脏毒性的发展，病变细胞逐渐增 加，大部分心肌受累。病变发展的晚期阶段，出现散在的心肌 纤维化，心肌细胞消失，由纤维组织取代，从而影响了心肌收 缩力，造成心功能障碍 。 发病机制 一、自由基的作用 蒽环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使 作者单位：２３３００４安徽省蚌埠医学院 由基（ＯＨ・）较Ｏ ・更加活泼。这些自由基可以引起线粒 体、微粒体脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用 ］。 蒽环类药物增加了自由基的形成，导致心脏内多种亚细胞变 化，包括心肌细胞支架结构完整性的丧失，同时它还降低了负 责抵抗自由基毒性水平的抗氧化剂的浓度 Ｊ。 二、钙超载及能量代谢障碍 正常心肌细胞中ｃａ 大部分储存于线粒体、肌浆网及肌 膜上，心肌细胞调节ｃａ 功能障碍，导致胞浆中游离ｃａ 浓 度增高即为心肌细胞钙超载。ｃａ 在维持心肌细胞兴奋一收 缩偶联中起重要作用。Ｋｉｍ ＳＹ等 研究发现，阿霉素可诱导 心肌细胞内ｃａ 释放。蒽环类药物激活肌浆网上的ｃａ 通 道，使肌浆网释放到胞浆的Ｃａ 增加 ７ ３，快速增加的细胞内 游离ｃａ 浓度使心电活动发生改变从而导致各种心律失常。 蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ｃａ“一ＡＴＰ酶基 因表达，影响Ｃａ“一ＡＴＰ酶的生物合成，使其活性降低，肌浆 网摄取ｃａ 的能力下降，线粒体产生ＡＴＰ障碍，加重了细胞 损伤，甚至导致心肌细胞死亡 Ｊ。 三、铁离子代谢紊乱 有研究发现，铁调节蛋白一铁效应元件（ＩＲＰ１一ＩＲＥ）结合 的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的重要机制 。正常 生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离 铁，而铁蛋白作为心肌细胞内铁的主要储存形式，可以防止铁 离子逸出，避免对组织和细胞的损伤。在病理条件下，某些还 原剂可动员铁蛋白使之释放有活性的Ｆｅ２ ，通过参与催化 Ｈａｂｅｒ—Ｗｅｉｓｓ反应，产生氧自由基，对心肌产生毒性作用 …。 监 测 蒽环类药物所致的心脏毒性临床上一旦出现明显心肌病 变，预后极差，病死率高达４８％。因此，化疗中如能有效地监 测患者的心脏功能，早期发现并积极防治心脏毒性，将有利于 提高化疗后的生存率。 一、心内膜心肌活检 典型的组织病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞 浆空泡形成、线粒体肿胀、核仁扩大、溶酶体数量增多及脂质 沉积等。经右室行心导管心内膜心肌活检是一种高度特异和 高度敏感的方法，但因这种检查是侵入性的，危险性大，设备 技术要求高，故难以广泛开展。 二、心电图 接受蒽环类药物治疗的患者０％一４１％有心电图异常， 最常见的是ｓＴ—Ｔ改变、窦性心动过速、一过性房性期前收缩、 维普资讯 http://www.cqvip.com
３２６ 临床肺科杂志２００８年３月 第１３卷第３期 用。若由于肿瘤导致心脏病变，如癌性心包积液，需要用蒽环 类药物化疗，也一定要密切观察心脏功能变化。４．改进给药 室性期前收缩和ＱＲＳ低电压等。心电图改变出现较早，与蒽 环类药物的总量无关，较轻的心电图改变可于数天至数月内 消失，不出现心肌病变。ｓＴ—Ｔ改变、房性和室性心律失常无 特异性，且大多是暂时的。最有价值的是ＱＲＳ低电压及明显 方法。从静脉推注改为２４～４８ ｈ甚至９６ ｈ连续静脉滴注，或 把每月一次的给药方式改为每周一次／ｂＮ量给药，都可以减 轻蒽环类药物对心肌的损伤。５．化疗前后应常规检查心电 的ｓＴ—Ｔ改变。ＱＲＳ电压较原来降低１／３时应及时停药，否则 易发生难以逆转的心力衰竭。心电图检查简单、方便、无创 伤，但由于受到的影响因素太多，故特异性不高。 三、超声心动图和放射性核素血管造影术 图，对有问题者应动态观察一段时问，若ＱＲＳ电压确实较治 疗前降低／＞３０％，应停药。６．对于高龄患者，有纵隔放疗史 或与其它有心脏毒性的药物联合应用时，应适当减少蒽环类 药物的用量。７．化疗的同时给予保护心肌的药物，如ＡＴＰ、 左室射血分数（ＬＶＥＦ）是用于监测左室收缩功能的常用 指标。过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加，ＬＶＥＦ下 降，当ＬＶＥＦ下降＞１６％或＜５０％绝对值时即应停用蒽环类 药物。近年来有学者认为蒽环类药物所致的心脏毒性与左室 舒张功能障碍有关，因为反映心室舒张功能的指标等容舒张 时问（ＩＲＴ）、二尖瓣口血流速度（早期速度Ｅ，晚期速度Ａ及 两者比值Ｅ／Ａ率）较ＬＶＥＦ出现更早 。检测方法有超声心 动图和１１１．Ｉｎ（铟）标记的单克隆抗肌球蛋白抗体心血管造影 术两种。超声心动图是敏感的非侵入性的诊断方法，对于蒽 环类药物所致心肌病的早期发现和随访是一个容易进行且安 全的检查方法，但特异性较差。１１１一Ｉｎ（铟）标记的单克隆抗 肌球蛋白抗体心血管造影术比超声心动图精确，但患者须暴 露于离子化的射线中，且技术和设备复杂，故应用受到。 四、生化指标 过去常用于监测心肌损伤的心肌酶指标有肌酸激酶 （ＣＫ）、肌酸激酶同功酶（ＣＫ—ＭＢ）、乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）及其同 功酶（ＬＤＨ—ＭＢ）、门冬氨酸转氨酶（ＡＳＴ）等。因它们并不是 心肌特有的酶，也存在于肝脏、脑组织、肾脏、骨骼肌等组织和 器官中，当这些组织和器官发生损伤时，上述的几种酶学指标 也会相应增高，所以特异性不够理想。肌钙蛋白（Ｔｒｏｐｏｎｉｎ， Ｔｎ）是心肌与骨骼肌的收缩调节蛋白，是近年来发现的反应 心肌损伤的特异性指标。Ｔｎ包括三个亚基：肌钙蛋白ｃ （ＴｎＣ）、肌钙蛋白Ｔ（ＴｎＴ）和肌钙蛋白Ｉ（ＴｎＩ）。心肌与骨骼肌 内的Ｔｎ分别由不同基因，两者的氨基酸组成有一定的差 异。与骨骼肌亚型相比，ＴｎＣ氨基酸序列相同，心脏肌钙蛋白 Ｔ（ｃＴｎＴ）有６％一１１％不一致，而心脏肌钙蛋白Ｉ（ｃＴｎＩ）有 ４０％不一致，且ｃＴｎＩ与骨骼肌亚型无交叉反应，因此ｃＴｎＩ更 具心肌特异性 １２ Ｊ。ｃＴｎＩ、ｃＴｎＴ不能透过完整的心肌细胞膜进 入血循环，故健康人血内不含或含极低量的ｃＴｎＩ和ｃＴｎＴ，当 心肌细胞发生变性坏死，细胞膜破损时，ｃＴｎＩ、ｃＴｎＴ弥散进入 细胞间质，血清ｃＴｎＩ在３～６ ｈ开始升高，１４～２０ ｈ达到高峰， 在血中可持续５—７天。此外，还有学者认为血浆利钠肽和脑 利钠肽的持续性升高与心功能不全、存在潜在性失代偿及收 缩功能障碍相关，测定该指标有助于早期监测心脏损害 。 防 治 １．化疗前要综合患者的个体因素，制定安全合理的化疗 方案。对不适宜化疗者坚决不化疗，不能把化疗作为对晚期 恶性肿瘤患者的一种安慰疗法。２．由于蒽环类药物的心脏 毒性与其累积剂量有关，故应严格控制最大累积剂量，并建议 采用高效低毒的蒽环类药物。同时，还要注意个体差异。３． 对于既往有心脏病史者要慎用，近期有活动性心脏病者应禁 ＶｉｔＣ、ＶｉｔＥ、辅酶Ｑ、参麦等。８．一旦出现充血性心力衰竭等 严重的心脏事件，除采用常规的治疗措施外，还可试用新型的 心肌细胞保护剂，如右雷佐生，氨磷汀等。 参考文献 １ Ｓｗａｉｎ Ｓ Ｍ．Ｗｈａｌｅｙ Ｆ Ｓ Ｅｗｅｒ Ｍ Ｓ．Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｔｒｉａｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ， ２００３，９７（１１）：２８６９—２８７９． ２王书杰，武永吉，沈悌．蒽环类药物的心脏毒性．医学研究杂志， ２００６，３５（１）：６４—６６． ３ 胡英，管迅行．乳腺癌术后 含蒽环类方案化疗并放疗对心肌的损 伤．实用医学杂志，２００４，２０（１）：９６—９９． ４王根菊，韩国荣．Ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ在肿瘤化疗Ｌ１Ｊ作用的研究进展．东南大 学学报（医学版），２００６，２５（２）：１３９—１４２． ５ Ｆｉｓｈｅｒ Ｐ Ｗ，Ｓａｌｌｏｕｍ Ｆ，Ｄａｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ一５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｉｒｃｕｌａ－ ｔｉｏｎ，２００５，１１１（１３）：１６０１—１６１０． ６ Ｋｉｍ Ｓ Ｙ，Ｋｉｍ Ｓ Ｊ，Ｋｉｍ Ｂ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｘｏｍｂｉｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａ ｉｎｃｒｅａｓｅ ａｒｅ ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙ ｏｒｏｄ— ｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｒａｔ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００６，３８（５）：５３５—５４５． ７ ＲＶｉｔｅｌｌｉ Ｍ，Ｆｉｌｉｐｐｅｌｌｉ Ａ，Ｒｉｎａｌｄｉ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ『ｃａ“１．ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｎ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒａｔ Ｃａｒ－ ｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２００２，７１（１６）：１９０５—１９１６． ８ Ｓａｎｔｏｓ Ｄ Ｌ，Ｍｏｒｅｎｏ Ａ Ｊ，Ｌｅｉｎｏ Ｒ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ａｐｐｌ Ｐｈａｒ－ ｍａｃｏｌ，２００２，１８５（３）：２１８—２２７． ９ Ｃｕｓａｃｋ Ｂ Ｊ．Ｇａｍｂｌｉｅｌ Ｈ．Ｍｕｓｓｅｒ Ｂ．ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｔｈｒａ． ｃｙｃｌｉｎｅ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｈ Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ｒａｔ ｂｙ ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｉｒｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，５８ （４）：５１７—５２６． １０陈莹莹，沈岳良，曹春梅，等．过氧化氢加重铁对心肌的损伤作用 及其机制．生理学报，２００１，５３（３）：１７５—１８２． １１李文瑜，费洪文，陆泽生．无创监测表阿霉素心脏毒性一组织多普 勒超声心动图．中国病理生理杂志，２００６，２２（１Ｏ）：１９８３—１９８６． １２ Ｂｏｄｏｒ Ｇ Ｓ，Ｐｏｒｔｅｒ Ｓ，Ｌａｎｄｔ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉ－ ｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ａｎ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｉ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔ ｉｎ ＳＨＳ． ｐｅｃｔｅｄ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，１９９２，３８：２２０３． １ ３ Ｏｋｕｍｕｒａ Ｈ，Ｉｕｃｈｉ Ｋ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ａｎｔｈｒａｃｙｃｈｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０００，１０４（４）：１５８—１６３． ［收稿日期：２００７—０９—２１］
