铁过载性心肌病

患者预后不良。现对该病的病理生理机制、临床表现、检测方法、诊断标准、治疗等进行综述，以加强临床医生对本病的认识及 重视。【关键词】心脏磁共振;心力衰竭；血色病;铁过载性心肌病［DOI ］ 10.16806/j. cnki. issn. 1004-3934. 2019. 05.006Iron Overload CardiomyopathyGAO Wei1'2,CHEN Wei1(1. Department of Radiology, The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, Yunnan, China ； 2. Department of Radiology, The First People，5 Hospital of Honghe State, Mengzi 661199, Yunnan, China)【Abstract 】Iron overload cardiomyopathy ( IOC) is not uncommon. The clinical manifestation of this type of patient is not

characteristic, and the routine clinical examination method is less specific. Thus, the patients with IOC have poor prognosis without early

diagnosis and timely intervention. Here, we reviewed the pathophysiological mechanisms, clinical manifestationsf detection methods,

diagnostic criteria and treatments of IOC, in order to strengthening clinicians' knowledge and attention to this disease.[Key words ] Cardiac magnetic resonance ； Heart failure ； Hemochromatosis ； Iron overload cardiomyopathyT/R2基因突变所致;4型，位于2号染色体上编码膜铁

铁是人体内含量最高的微量元素,广泛分布在人

体各个组织器官,在维持机体生理机能中发挥重要作

转运蛋白的SLC40A1基因突变所致。除了 4型为常

用。机体内铁缺乏或铁过载均会导致疾病发生3］。

染色体显性遗传外，其他三型均为常染色体隐性遗

传。继发性血色病主要是由于机体通过非胃肠道途 径摄入大量铁所致，主要见于与输血相关的遗传性或

铁过载分为原发性铁过载和继发性铁过载,前者又称

为遗传性血色病或原发性血色病，是由于编码铁代谢

蛋白的基因突变所致。根据致病基因的不同，目前原 发性血色病分为以下四型：1型，位于6号染色体的血

获得性贫血患者,如地中海贫血、骨髓增生异常综合

征、再生障碍性贫血、骨髓纤维化、铁粒幼细胞贫血 等。原发性血色病和继发性血色病患者若未得到及

色病基因HFE突变所致，也是最常见的原发性血色 病;2型，位于1号染色体的刃卩基因突变所致（2A）

时的去铁干预,机体组织、器官（如肝脏、心脏、内分泌

腺体等）大量的铁沉积，称为铁过载，将导致器官结

或19号染色体编码铁调素的HAMP基因突变所致

（2B） ；3型，位于7号染色体上编码转铁蛋白受体2的构、功能异常，引起相应疾病。心肌铁过载会导致以

基金项目：云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项［2018FE00K-039）］;云南省卫生和计划生育委员会医学后备人才培养计划（H-

2017006）通讯作者:陈伟,E-mail: chenwin2008@ 139. com心血管病学进展 2019 年 8 月第 40 卷第 5 期 Ad\" Cardimasc Dis, August 2019, 40, No. 5• 681 •左心室进行性舒、缩功能不全为特征的心肌病，称为

铁过载性心肌病(iron overload cardiomyopathy, IOC) o IOC患者心功能不全常处于亚临床阶段或无临床表

胞铁死亡有关曲。原发性、继发性血色病心功能不 全的发生是否与铁过载诱导心肌细胞铁死亡发生有 关,仍有待研究。综上,I0C具有复杂的病理生理机

现，即使患者已发生心力衰竭，但由于临床表现不具 特征性，难以明确心力衰竭原因,不能得到及时干预, 导致患者预后不良⑶。且I0C致死率较高，是原发性

制，并不仅仅与铁浸润导致心肌损伤有关，还与铁过

载导致其他器官功能不全(如肝功能不全)、内分泌疾

病(糖尿病、甲状腺功能减退)等间接导致心肌损伤的

因素有关。血色病患者、重症地中海贫血患者的主要死因B甸o现 就I0C的病理机制、临床表现、检测方法、诊断、治疗等

2临床表现I0C根据心脏形态、功能改变分为两种类型，

进行综述，以加强临床医生对本病的认识及重视。1病理生理机制原发性血色病中,编码铁代谢蛋白的基因发生突

变，导致十二指肠上皮细胞摄入大量铁。继发性血色

病中,铁过载主要是由于反复输血、无效红细胞生成、

外周溶血增加以及肠道铁吸收增加所致E。血液循

环中的铁主要以Fe3+的形式存在，并与转铁蛋白结 合,称为结合铁。通常情况下转铁蛋白饱和度约为 30%，在铁过载的情况下，转铁蛋白被完全饱和，未能

与转铁蛋白结合的铁称为非结合铁。非结合铁以 Fe2+的形式，通过二价金属转运体1和L型、T型钙离

子通道进入心肌细胞内［8'10］,在芬顿反应(Fenton reaction)作用下,Fe2+被氧化为Fe? + ,同时产生氢氧

根离子和径基自由基。氢氧根离子和径基自由基是

具有较强活性及毒性的自由基,它们参与到线粒体、

胞浆的氧化反应中，产生大量活性氧,心肌细胞抗氧

化能力降低，细胞膜脂质、细胞蛋白及核酸过氧化，心

肌细胞损伤⑴打另外，大量铁通过钙离子通道进入

心肌细胞内，钙离子通道功能紊乱，心肌细胞兴奋收

缩耦联功能不全［⑵。最终导致以左室功能不全为主 要特征的I0C。继发性血色病患者，如重症及型

地中海贫血患者,随着疾病进展，红细胞溶解、肺内铁

和/或含铁血黄素沉积、贫血相关高心排血量、高凝状 态、肺循环中NO舒血管作用失活等多种因素相互作 用，导致肺动脉高压⑴〕。肺动脉高压、左心功能不

全、心肌铁过载等导致右室扩大,右心衰竭发生［7］。

心脏铁过载使心室心肌首先受累，随着病情进展，心

房心肌及传导系统受累，因此,I0C常伴有心律失常和 传导束异常。近年来研究发现铁过载诱发铁死亡，是 一种新的细胞死亡形式,并导致相应器官功能失调或

不全［⑷，且已有研究证实原发性、继发性血色病动物

模型，铁死亡是肝细胞损伤的主要形式［⑸；缺血性心 肌病、抗肿瘤药物导致心肌损伤同样被证实与心肌细

型和扩张型。型主要表现为左室舒张功能不全 伴充盈受限,左室射血分数(LVEF)正常;扩张型主要

表现为左心室扩大,收缩功能不全。I0C早期主要表

现为舒张功能不全，如果铁过载不能得到有效的干

预，多数患者左心室扩大、LVEF降低、左心衰竭，甚至

出现肺动脉高压、右心衰竭。但并非所有患者都经历

该病理生理过程,小部分患者即使心肌铁过载程度严

重，在疾病的终末期仍表现左心室性改变。原发

性、继发性血色病患者发展到I0C除上述表现外，可 因原发病的不同、疾病所处阶段不同有其他相应临床

表现。原发性血色病患者可出现肝硬化、皮肤色素沉

着、糖尿病等，且临床表现可因疾病类型的不同而有

差异。1、3、4型主要发生于成年人，发病年龄一般为

40-50岁，1、3型主要以肝脏受累为常见表现。2型,

也称为幼年型血色病，发病年龄10 ~ 20岁，主要表现

为心脏、内分泌腺体受累,并且心脏受累较早,心肌损

伤严重，常在30岁前出现心力衰竭,后果较其他三型

重\"］。继发性血色病患者除原发疾病、输血病史外, 还可出现下列表现:慢性贫血相关高输出量心肌病、

肺动脉高压、心包炎、心肌炎、胸痛、心律失常等m。3检测手段原发性、继发性血色病或怀疑I0C患者,除进行

常规体格检查、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、心电 图、胸片、心脏超声检查外，还应进行磁共振(magnetic

resonance, MR),尤其是心脏磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)检查。血清铁蛋白被证实与输血的次数及肝铁含量具 有正相关性，与心肌铁含量相关性并不好［⑻。但铁

蛋白仍为I0C筛查及疗效评价的重要指标。血清铁 蛋白＞300 ng/mL、转铁蛋白饱和度＞55%被认为是

全身铁过载的证据。心脏超声是首选的筛查工具及

• 682 •心血管病学进展2019年8月第40卷第5期 Cardiovasc Dis ,4缺rt 2019, 40, No. 5随访手段,左心室舒张功能不全(假性正常化或 化严重程度具有较好的相关性，且LGE的严重程度被

认为与缺血性、非缺血性心肌病患者的不良预后密切

型充盈障碍)、伴或不伴左心房扩大，被认为是IOC早 期表现。进展期型表现为左室充盈受限，左心

房、右心室扩大，肺动脉压升高、LVEF可正常。扩张 型表现为左、右心室扩大,LVEF降低。心腔扩大而心

相关。继发性血色病或原发性血色病患者是否发生 心肌纤维化，能否通过LGE反映纤维化严重程度?

Kirk等问研究(10个心脏样本,9个为重症地中海贫

排血量增加、左心室离心性肥大、LVEF正常或升高也 血、1个为铁粒幼细胞贫血)发现即使心肌严重铁过载 ［T2 *均值(5. 0 ±2. 0) ms］，通过病理学检查并未发现

可见少如。近来基于心脏超声的斑点追踪技术发现

重症地中海贫血患者或其他遗传性血色病患者在左

心肌局灶性纤维化。但Pepe等［26］研究发现不伴有糖

尿病的重症地中海贫血患者基于CMR发现非缺血性 室收缩功能参数(如LVEF)无降低的情况下，心肌应

变参数(如纵向应变、圆周应变、径向应变)已发生降 低,可较早发现左心室功能不全［21'22］。但心脏超声有

其局限性,即不能明确心肌有无铁过载及铁过载的严 重程度。CMR被认为是评价心脏结构及功能的“金标

准”，利用其心肌组织特征成像技术(如T2WI.T2 *、

延迟强化>T1 mapping等)可探寻心肌损伤、心力衰竭

的原因。T2*技术(包括黑血技术、亮血技术)通过

T2*弛豫时间的改变，可较早明确原发性或继发性血

色病患者肝脏、心肌是否有铁过载,并可定量评价铁

过载的严重程度，具有无创、可重复性好的特点,被认

为是引起IOC患者治疗策略变革、显著提高IOC患者

生存率的重要医疗技术［23_24］ o目前一般认为T2* 值<20 ms,提示心肌铁过载，且T2 *值与LVEF具有

相关性;T2 *值<10 ms,提示心肌重度铁过载，且发生

心力衰竭及心律失常的可能性明显增加。一项纳入

652例重症地中海贫血患者的前瞻性研究，发现当

T2 * 值 <6 ms、6 ms < T2 * 值 < 10 ms、T2 * 值 > 10 ms 时，患者一年内发生心力衰竭的风险分别为47%、 21%、0. 2%，心律失常发生的风险分别为19%、18%、 4% ［18］ o T2*值随MR场强的升高而降低，目前仍认

为1. 5 T MR T2 *值是评价心肌有无铁过载及其严重

程度的标准。Alam等莎研究提示，在3.0 T设备上

扫描，继发性血色病患者、正常对照组心肌T2 *图像

伪影较1. 5 T明显,3. 0 T心肌T2 *值测量的一致性低 于1.5 T,但3.0T心肌T2”值与1.5 T心肌T2”值具

有较好的相关性(黑血技术r2 =0. 931, P <0.001；亮

血技术兀=0. 954,P<0.001),该研究认为3.0 T MR

同样可用于心肌铁定量分析。CMR延迟强化(late gadolinium enhancement, LGE)可评价局灶性或替代性

心肌纤维化丄GE范围与组织病理学证实的心肌纤维 LGE占18. 4% (130/709),而伴有糖尿病的重症地中

海贫血患者LGE占29. 9% (25/86)，成人患者LGE发

生被认为与年龄、糖尿病、病毒感染等重症地中海贫 血并发症有关。铁在心肌细胞间质沉积可能诱导弥

漫性心肌纤维化发生,心肌细胞外间隙扩大;另外，铁 在细胞内、细胞间隙沉积可缩短CMR纵向弛豫时间 (T1时间)。基于该病理基础,是否可以利用CMR T1 mapping评价继发性或原发性血色病患者心肌细胞外

容积指数(extracellular volume fraction, ECV)，以反映

铁过载的严重程度。2017年Liu等旳研究发现与正 常对照组［Native T1 =(941 ±23) ms］相比，铁过载患 者(重症地中海贫血、原发性血色病、骨髓增生异常、

镰状细胞贫血)Native T1值(795 ±58) ms明显减低;

该研究还发现铁过载患者心肌Native T1也低于其他

心脏病变的Native T1值，如淀粉样变Native T1 = (1 002 ±63) ms、扩张型心肌病 Native T1 = (945 ±27) ms、肥厚型心肌病Native T1 =(932 ±81)ms、慢性缺血

性心肌病Native T1 = (951 ± 33 ) ms等，甚至低于

Fabry 病 Native T1 二(863 ± 23 ) mso 而 Hanneman

等网研究纳入心肌T2 * <20 ms的铁过载患者，同样 证实铁过载患者心肌Native T1值低于正常对照组，另

外,还发现铁过载患者心肌Native T1与T2 *值具有较 好相关性(r= 0. 874, P <0.001),且铁过载患者心肌

ECV(31.3 ±2.8)% 较正常对照组(27.0 ±3. 1)% 及

非铁过载心脏病患者ECV (28.2 ±3.4)%明显升高。

上述研究表明，利用CMR T1 mapping技术同样可验证 铁过载患者心肌是否有铁过载及其严重程度。但需

注意的是T1 mapping受MR设备、参数选择、操作者

等众多因素影响,无论是Native T1值还是ECV值，相 比于T2*值，一致性欠佳，且所得数据尚不能在多个

中心间对比、应用，因此，尚不能武断地采用Native

心血管病学进展 2019 年 8 月第 40 卷第 5 期 Adv Cardiovasc Dis, August 2019, Vol. 40,2Vo” 5・683・Tl.ECV值作为评价铁过载严重程度的指标国。

断为IOC：（1）心脏病变证据,尤其是左室舒张功能不

CMR多参数成像在铁过载患者预后评价中也发挥了 全伴充盈受限，或左心室扩张伴LVEF降低；（2）铁过

重要作用。2018年欧洲一项多中心前瞻性研究不但

载证据（血清铁蛋白＞300 ng/mL,转铁蛋白饱和度＞

55%）；（3）心肌铁沉积（T2*值＜20 ms）。虽然血清

肯定了 CMR对重症地中海贫血患者治疗的指导价值 （经过CMR检查,70%的患者铁螯合剂治疗方式改

铁蛋白与心肌铁过载严重程度及是否发生I0C相关

变，铁过载诱导的心力衰竭、心律失常降低），且明确

了基于T2*技术，心肌各个节段的T2* ＜20 ms,即心 肌均匀性铁过载，不但与心力衰竭发生有关，还与心

性不好，但血清铁蛋白000〜2 000 ng/mL时，提示

全身性轻-中度铁过载［23］,当血清铁蛋白$2 500 ng/

mL时提示全身性重度铁过载，心脏受累可能性较

肌纤维化、心室功能不全的发生有关;而心律失常的 发生与心房扩大有关，与铁过载无关。综上,相比于

心脏超声,CMR的无创性、多参数、心肌组织特征成像

大⑶］。另外，当患者年龄W14岁，血清铁蛋白M2000

ng/mL时，提示心脏可能受累［32］ o5 IOC诊断及复查流程I0C诊断及复查包括常规心脏评价、实验室检查、

能早期评价原发性、继发性血色病患者心肌是否有铁

过载及其严重程度,并在治疗策略选择、疗效评价及 预后评估中发挥了重要作用，在CMR指导下，该类患

MR检查及基因学检测［30］，见图lo早期诊断、及时干

预可阻止I0C的进展，所有检查的目的，除了明确患

者预后改善,生存率显著提高。者是否已发展为I0C,更重要的是对铁过载患者进行

筛查，阻止其向I0C发展，以及筛查可能导致患者铁 过载的病因。4 IOC诊断标准Kremastinos等［30］提出，同时满足以下条件可诊

图1 I0C诊断及复查流程图6治疗

6.1遗传性血色病

有效,且具安全性。疾病早期采用静脉放血疗法可减轻或延缓铁过载导致的器官、组织损伤，但并不能减静脉放血疗法对四种类型的原发性血色病患者 轻或缓解已出现的严重并发症，如肝硬化、糖尿病、性• 684 •心血管病学进展2019年8月第40卷第5期 Cardiovasc Dis ,4缺rt 2019, 40, No. 5腺机能减退等。静脉放血疗法适应证㈤］:遗传性血

T2* >10 ms或<10 ms,在持续用药2年后，DFX和

色病患者血清铁蛋白>1 000 ng/mL,或出现肝功能不

全、糖尿病、性腺功能减退、关节炎等。治疗方案:诱 导期,静脉放血1 ~ 2单位/周，直至血清铁蛋白<50 ng/mL,转铁蛋白饱和度<30%；维持期，血清铁蛋

DFO均可改善心肌铁过载情况⑷］。另夕卜，Tanner

等⑷］进行了联合用药与单一用药的比较研究，发现

联合用药组(DFO、DFP)重症地中海贫血患者心肌铁

过载及心功能改善情况优于单一用药组(DF0)o Alpendurada等［切进一步证实联合用药组右心室功能

白< 100 ng/mL,转铁蛋白饱和度< 50%。放血疗法

在达到预期血清铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度时，需

注意维持血红蛋白浓度>110 ~120 g/L［33］o静脉放 改善优于单一用药组。需注意的是，上述研究中患者

虽有不同程度的心脏铁过载,但并无心力衰竭,美国

心脏协会(AHA)指南建议对于重度地中海贫血患者

血疗法带来这样一个问题:原发性血色病患者是否可

以献血？ de Buck等⑶］研究认为血色病患者，没有并

发症，当血清铁蛋白正常时可以献血。而最近Winters

等［35］研究认为与其他自愿献血者相比，血色病患者

血液发生感染的危险并未显著升高,应在全球提倡血

色病患者可以献血。对于有禁忌或不能耐受静脉放

血疗法的患者，利用铁螯合剂治疗也能减轻心肌铁过 载程度，甚至心功能可能恢复卩句o另外，红细胞单采

术对降低原发性血色病患者铁过载严重程度同样有

效，且具安全性⑶］。6.2继发性血色病采用铁螯合剂治疗，包括去铁敏针剂(deferoxamine,

DFO)、去铁酮(deferiprone, DFP )和地拉罗司 (deferasirox,DFX) 口服药物。因具有不同的膜通透

性,三种药物在不同的部位发挥铁螯合作用。DFO细 胞膜通透性欠佳，难以进入细胞内，尤其是心肌细胞

内，主要清除循环中的铁，与铁结合后，从尿液中排

除［38］。DFP.DFX具有膜通透性，能通过脂双分子层，

可进入细胞内清除细胞内铁，同时仍有螯合细胞外铁

的作用幽］。目前三种药物临床数据主要基于血红蛋白病患 者或重症地中海贫血患者数据,并通过CMR进行药

物疗效评价及随访。Pennell等⑷临床随机对照研究

中，利用T2*评价重症地中海贫血患者在接受DFO、 DFP治疗后心肌铁过载及心功能改善情况，发现DFP

组66%患者心肌铁沉积、LVEF均有改善，DFO组

45%患者心肌铁沉积、LVEF均有改善，且1年后,DFP

组心肌铁沉积、LVEF改善情况优于DFO组。随后 Pennell等［42］另一临床随机对照研究(CORDEUA),

比较DFX和DFO对心肌铁过载的改善情况，用药1 年后,两者对心肌铁沉积均有改善,但两者效果类似 (12% vs 7%, P= 0.057)；基线水平心脏铁过载

基于CMR发现心脏中潼度铁过载或已伴发了左心室 功能不全应联合用药\"句。对于重症地中海贫血患者

一般于输血后的2 ~3年开始进行铁螯合剂治疗，铁螯

合治疗的方案将依据肝、心脏是否受累及其严重程

度、全身铁过载情况、受累器官功能不全程度、输血治

疗的次数等制定治疗过程中.CMRT2*对于疗 效的监测尤为重要。重度铁过载患者(T2* <10 ms)

或已诊断为IOC,或已出现左室扩大、心力衰竭，需进 行强化治疗，联合用药(DFO + DFP)或持续性DFO注

射，直至T2” >20 ms、心功能改善。轻-中度铁过载患

者(10ms合剂治疗，直至T2” >20 ms,并需对患者进行严格的

随访。另外，有研究表明对于10 ms < T2 * <15 ms的

患者，也提倡联合用药％］。心脏尚未发生铁过载，一

般行单一铁螯合剂药物治疗，维持T2* >20 ms［26］o 另外，对于已有心力衰竭临床表现和/或发现心功能

不全的继发性血色病患者，除使用铁螯合剂外,还需

抗心力衰竭药物联合治疗,如肾素-血管紧张素-醛固

酮系统抑制剂、0受体阻滞剂等。虽然利用铁螯合剂

治疗,并通过CMR进行早期诊断、疗效评价及随访等

手段，明显改善了继发性血色病患者的预后,提高了

生存率，但铁螯合剂对于心脏舒张功能不全的改善尚 不明确。另外，对于LVEF的改善并不明显，甚至小部

分患者LVEF仍会降低。这可能是因为机体内仅有部 分铁能被铁螯合剂直接清除，而含铁血黄素则难以

清除。钙离子通道被认为是铁进入心肌细胞的重要通 路,钙离子通道拮抗剂是否可降低心肌铁过载，是当

前研究热点。Fernandes等⑷］研究证实与安慰剂组比

较，氨氯地平可降低重症地中海贫血患者心肌铁含

量,且无不良反应发生。Eghbali等⑷］研究进一步证心血管病学进展 2019 年 8 月第 40 卷第 5 期 Ad\" Cardimasc Dis, August 2019, 40, No. 5• 685 •实联合用药组（氨氯地平+铁螯合剂）重症地中海贫

2018,23(5) ：801-816.血患者心肌T2 *值较用药前升高,且联合用药后,该

[12] Wongjaikam S,Kumfu S,Khamseekaew J,et al. Restoring the impaired cardiac

calcium homeostasis and cardiac function in iron overload rats by the combined

组患者心肌T2 *值高于单一使用铁螯合剂治疗组，患

deferiprone and N~acetyl cysteine] J] . Sci Rep ,2017,7 ；44460.[13 ] Fraidenburg DR, Machado RF. Pulmonary hypertension associated with thalasse­

mia syndromes[ J]. Ann N Y Acad Sci,2016,1368( 1) ： 127-139.者主要不良反应为胃肠道反应。提示钙离子通道拮

抗剂能改善重症地中海贫血患者心肌铁过载的严重

程度，且具有安全性。但目前的研究尚存在局限性,

[14] Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, et al. Ferroptosis: a regulated cell

death nexus linking metabolism,redox biology,and disease[ J]. Cell,2017,171

纳入对象主要是重症地中海贫血患者，样本量较小 （数十人），疗效（＞12个月）仍需观察,钙离子通道拮

抗剂和铁螯合剂联合用药是否能用于其他继发性血

(2) ：273-285.[15] Wang H,An P,Xie E,et al. Characterization of ferroptosis in murine models of

hemochromatosis[ J]. Hepatology,2017,66(2) ：449M65.色病或原发性血色病，相关临床研究报道罕见O综上,原发性、继发性血色病导致IOC并非少见,

IOC所致心力衰竭是该类疾病患者的主要死因。基于

CMR指导下的规范治疗、疗效评价、随访对于改善或

延缓原发性、继发性血色病患者铁过载，尤其是心肌

铁过载尤为重要,从而改善预后,提高生存率O参考文献[1 ] Powell LW,Seckington RC,Deugnier Y. Haemochromatosis[ J]. Lancet,2016,

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