·２９０·主堡煎堑痘堂苤查至！旦箜堑鲞箜！塑堡垒！！』垦Ｐ！！！坐垒旦！ｉ！！坠！！：！！！盟！：！·临床流行病学·多中心临床随机对照试验的Ｍｅｔａ分析欧爱华老膺荣李晓庆黄燕何羿婷黄培新【摘要】目的探讨解决多中心临床随机对照试验中心效应差异的统计分析问题。方法以两项多中心临床随机对照试验数据为例，运用协方差分析及Ｍｅｔａ分析。结果协方差分析中心问效应值差异均有统计学意义，行Ｍｅｔａ分析，项目１异质性检验差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），采用固定效应模型分析合并效应值组间差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。项目２异质性检验差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），采用随机效应模型分析合并效应值组间差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论多中心临床随机对照试验研究中，如果存在中心问以及中心与分组间交互效应差异有统计学意义时，可根据Ｍｅｔａ分析异质性检验结果选择适合的模型进行合并效应值的组间比较，如果协方差与Ｍｅｔａ分析结果不一致时，建议选择Ｍｅｔａ分析的结果较为稳妥。【关键词】临床试验，多中心；Ｍｅｔａ分析；中心效应ＡＭｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓｉｎｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒｒａｎｄｏｍｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ０ＵＡｉ—ｈｕａ，ＬＡ０Ｖｉｎｇ－ｒｏｎｇ，ＬＩＸｉａｏ—ｑｉｎｇ，ＨＵＡＮＧＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＹａｈ，船Ⅵ一ｔｉｎｇ，ＨＵＡＮＧＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＴｏＰｅｉ—ｘｉｎ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＧｕａｎｇｄｏｎｇ５１０１２０，ＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕｓｔｕｄｙｔｈｅｃｅｎｔｅｒｅｆｆｅｃｔｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｉｎｔｈｅｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｗｏｇｒｏｕｐｓｏｆｄａｔａｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｗｅｒｅｕｓｅｄ．ＤａｔａｗｅｒｅｐｒｏｃｅｓｓｅｄＩｎｔｈｅｃｏｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓ，ｔｈｅｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｅｒｂｙｃｏｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓａｎｄＭｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｖａｌｕｅｓｉｎｏｎｅｉｎｄｉｃａｔｅｄｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．ＴｈｒｏｕｇｈＭｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓｔｅｓｔｆｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌ，ｔｈｅｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｅｆｆｅｃｔｓｈｏｗｅｄｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＞０．０５）ｗｈｉｌｅｔｈｅｉｎｔｅｒ－ｇｒｏｕｐｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｏｆｆｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｈａｖｉｎｇｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｉｎｔｈｅｒａｎｄｏｍｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌ，ｔｈｅｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｉｎｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｔｅｓｔｓｈｏｗｅｄｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）ｗｈｉｌｅｔｈｅｉｎｔｅｒ—ｇｒｏｕｐｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｏｆｔｈｅｍｅｒｇｅｄｅｆｆｅｃｔｖａｌｕｅｓｄｒａｗｎｆｒｏｍａｎａｌｙｓｉｓｂａｓｅｄｔｈｅｍｅｒｇｅｄｖａｌｕｅｓｄｒａｗｎｆｒｏｍａｎａｌｙｓｉｓｂａｓｅｄＳｔｕｄｉｅｓｏｎｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒｒａｎｄｏｍｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｈａｖｉｎｇｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓｒａｎｄｏｍｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｗｈｅｎｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｗａｓｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｄｉｓｃｒｅｐａｎｃｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｔｅｒ—ｃｅｎｔｅｒａｎｄｔｈｅｃｅｎｔｅｒ—ｇｒｏｕｐｒｅｌａｔｉｏｎ，ｔｈｅｍｅｒｇｅｄｅｆｆｅｃｔｖａｌｕｅｓｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｍｐａｒｅｄａｎｄａｎａｌｙｚｅｄｂｙａｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｓｔａｔｉｓｔｉｃｍｏｄｅｌｂａｓｅｄｔｈｅｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＭｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ．ｉｆｔｈｅｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍｃｏｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｆｒｏｍＭｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓｄｉｄｎｏｔａｇｒｅｅｔｏｅａｃｈｏｔｈｅｒ，ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｄｒａｗｎｆｒｏｍｔｈｅＭｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｒｅｌｉａｂｌｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒｒａｎｄｏｍｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ；Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ；Ｃｅｎｔｅｒｅｆｆｅｃｔ在新药Ｉ临床试验以及国家重大项目的临床试验研究中，由于研究项目涉及多个中心参与，尽管临床试验前制定了统一的临床试验方案，从研究目标、诊断标准、纳入标准、排除标准、疗效标准等均统一按临床试验方案实施，并在临床试验前对参与临床试验的研究人员进行了统一的培训，但仍然避免不了各中心疗效的不一致性（中心效应）等问题ｕ。，在分析中心效应的问题上，过去通常采用协方差分析解决，但有时也有一定的困难。近年来Ｍｅｔａ分析作为临床治疗性文献系统评价的有用分析工具之一心ｊ１，它是对多个同类研究结果进行汇总及合并分析，从而达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其在多个研究结果不一致或都无统计学意义时，用Ｍｅｔａ分析可得到更加接近真实情况的分析结果。本文以实例，在协方差分析的基础上，同时采用Ｍｅｔａ分析，并进行两种方法的比较和分析。基本原理１．原理：Ｍｅｔａ分析的过程是进行参数的估计基金项目：国家“十五”科技攻关课题资助项目（２００１ＢＡ７０１Ａ１７、２００１ＢＡ７０１Ａ１２ｂ）作者单位：５１０１２０广州，广东省中医院临床流行病学室和假设检验，即得到效应合并值的点估计和区间估计，参数估计的方法与分析变异的来源和选择何种模型十分重要。因此，应对Ｍｅｔａ分析效应合并时的万方数据 主堡煎堡通堂壅查ｉ生！旦箜；！鲞箜！塑垦！也』垦Ｐｉ！！些！垒Ｐ！！∑！！：堑！堕！：！·２９１变异来源进行分析，其来源有两类：一类是抽样误差，即研究内变异（ｉｎｎｅｒ—ｓｔｕｄｙｖａｒｉａｔｉｏｎ），它可能是由于各中心单独研究的样本含量不同，样本内的各观察单位可能存在差异，但当样本含量较大时，抽样误差相对较小。另一类是研究间变异（ｉｎｔｅｒ—ｓｔｕｄｙｖａｒｉａｔｉｏｎ），它可能是由于研究对象以及偏倚的控制等诸多方面存在差异，造成研究的质量有高有低，如果研究间变异很小，可以认为研究间变异可能是由于抽样误差造成的，纳入Ｍｅｔａ分析的各研究是来自同一总体，各研究间的效应只是效应合并值这一总体参数的估计值，此时可选择固定效应模型（ｆｉｘｅｄ—ｅｆｆｅｃｔｓｍｏｄｅｌ）。如果研究间变异较大，不能单用抽样误差来解释这种差异，应考虑各研究来自不同的、但又有联系的一些总体，每个研究有其相应的总体参数，Ｍｅｔａ分析的效应合并值是多个不同总体参数的加权平均，此时可选择随机效应模型（ｒａｎｄｏｍ．ｅｆｆｅｃｔｓｍｏｄｅｌ）。２．模型：（１）固定效应模型：假设各个研究的效应值为ｙ。，相应的总体参数为０，即Ｅ（Ｙ。）＝０，Ｓ；＝ｖａｒ（Ｙ。），当样本含量较大时，根据中心极限定理，×应该服从以０为中心的近似正态分布。假定方差５；已知，在固定效应模型中，有ｙ：～Ｎ（０，ｓ：）ｉ＝１，２，…，Ｋ表示纳入的Ｋ个研究，０即为Ｍｅｔａ分析的效应合并值。（２）随机效应模型：假设ｙ，为第ｉ个研究的效应值，ｙｉ来自均数为０ｉ，方差为Ｓ：的正态分布，０ｉ为第ｉ个研究的“真正效应”，０。，０：，…，以相互，总体均数０为效应合并值，总体方差ｒ２为研究问变异，即随机效应，如假设０，来自均数为０，方差为ｒ２的正态分布，则在随机效应模型中，有Ｙｉ０。，ｓ：～Ｎ（０。，Ｓ：）ｒ９、０，ｌ０，Ｔ２～Ｎ（０，ｒ２）”７３．参数估计：参数估计时，首先要作异质性检验，以便根据异质性检验的结果选择适合的模型。如果异质性检验不拒绝Ｈ。，可以认为研究间的差异无统计学意义，可选择固定效应模型；如果异质性检验差异有统计学意义，则拒绝Ｈ。，可采用随机效应模型。异质性检验万 方数据Ｈｏ：∥２０１２０２２…２ＯｋＨ。：０。，０：，…，Ｏｋ中至少有一个不全相同在Ｈ。成立的条件下，对大样本研究，有统计量Ｑ。＝∑ｊ训；（ｙｆ—ａ）２～ｚ：一。（３）由极大似然估计或加权最小二乘估计可得口的估计值台，即∥２１Ⅳ■∑ｗ，Ｙ，１Ｗｉ２可Ｓｉ如果Ｑ。不大于自由度为ｋ一１的Ｘ２分布的界值，则不拒绝Ｈ。，可以认为被纳入Ｍｅｔａ分析的Ｋ个研究同质，即这些研究来自相同的总体，这时可选择固定效应模型；如果Ｑ。大于自由度为ｋ一１的ｘ２分布的界值，则拒绝Ｈ。，可以认为被纳入Ｍｅｔａ分析的Ｋ个研究不同质，即研究间存在异质性，这些研究可能来自２个或多个不同的总体，这时可选择随机效应模型。４．连续性数值变量的Ｍｅｔａ分析方法：主要是以标准化的均数之差作为效应值，用咒…竹：ｉ表示纳入Ｍｅｔａ分析的第ｉ个研究组和对照组的样本大小，孟“，互：：分别表示第个ｉ个研究组和对照组的均数，ｓ２“，ｓ２：：为第ｉ个研究组和对照组的方差，ｓ乙为两组合并方差，令Ｙｉ＝膏。。一孟：；，标准误为５ｉ，有ｓ：＝ｓ２“（１／ｎ１，＋１／咒２。）ｓ≥＝虹等‰§丛当纳入的研究结局指标量纲相同，此时可直接用两组的均数之差Ｙ，作为效应，则效应的合并值为∑Ｗ，ｖ．ｙ合并２１忑■”ｚ２１ｉ异质性检验的统计量及效应合并值的９５％可信区间（凹）分别为Ｑ＝Ｅｗ：（ｙ合并一Ｙｉ）２＝∑叫，ｙ：一等Ｙ合并±１．９６／√∑训：进行异质性检验计算效应合并值及效应合并值９５％Ｃｆ方法很多，有的计算较为复杂，一般可借助统计软件包实现其计算№１。以下是两项多中心临床试验研究实例分析。实例分析资料来源于广东省中医院国家“十五”科技攻关主堡煎笪丛堂盘查至！旦箜！！鲞箜！塑堡垒堕』垦￡ｉ！！里ｉ！！！垒望！ｉ！！塑！：！！！盟！：！项目，采用多中心临床单纯随机对照试验方法，试验组与对照组按１：１的比例。采用ＥＰＩＤａｔａ表１两项多中心临床随机对照试验效应值协方差分析２．１ａ统计软件包建立数据库，转化生成ＳＰＳＳ１１．０统计软件包数据库。数据分析在ＳＰＳＳ１１．０及ＰＥＭＳ３．１统计软件包上实现。从表１协方差分析可见，项目１的协变量（入院时的出血量）以及中心与分组交互效应差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５），分组问以及中心效应间差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示试验组疗效可能优于对照组，且各中心效应趋向不一致；项目２的协变注：ＳＳ为离均差平方和；＊为交互项表２项目１加权均数差法分析量（初次合计关节压痛记分）差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），中心效应值差异也有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示试验组可能不如对照组疗效。两个项目的中心效应差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示两个项目的各中心问效应趋向不一致，且项目２还存在分组与中心交互影响，这给分析结果带来比较难于解释的麻烦，为了解决这一问题，我们选择了Ｍｅｔａ分析分别对两个项目进行了分析。从表２Ｍｅｔａ分析的均数差值及均数差值９５％ＣＪ及图１可见，除中心１０显示差异有统计学意义值比较，差异无统计学意义（乱＝１．３９，Ｐ＞０．０５），项目２的Ｍｅｔａ分析结果与协方差分析结果不一致（表４、５，图２）。外，中心５、６、７虽然均数差值＞０，但９５％ａ均包括０，差异无统计学意义，其他中心差值均＜０，９５％ＣＩ包括０，差异也均无统计学意义，项目１的各中心异质性检验差异无统计学意义（Ｙ２＝１０．５２，Ｐ＝０．４８），提示中心间结果趋向一致，采用固定效应模型进行合并效应值组间比较，结果表明，合并效应值组间差异有统计学意义（“＝２．３１，Ｐ＝０．０２），Ｍｅｔａ分析结果与协方差分析结果一致。对项目２行Ｍｅｔａ分析，结果各中心问效应值（关节压痛个数）异质性检验，差异有统计学意义（Ｙ２＝３１．９３，Ｐ＜０．０５），从表４及图２可见，中心１、３、８的治疗组疗效优于对照组，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），中心５提示治疗组不如对照组，差异也有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示各中心间结果趋向不一致，采用随机效应模型进行各中心合并效应注：异质性检验：ｘ２＝１０．５２，Ｐ＝０．４８２图１ｗＭＤ法，随机效应模型项目１各中心效应的Ｍｅｔａ分析森林图表３项目１合并统计量及９５％ａ万方数据 生堡煎堡痘堂苤查ｉ至！旦箜！！鲞篁！塑堡！也！垦Ｐｉ！！里ｉ墅ｉ！ｙ！！．堑！堕！：！·２９３·表４项目２加权均数差法分析比较，差异无统计学意义，项目２的Ｍｅｔａ分析与协方差分析结果不一致，由于项目２存在中心与分组交互效应，同时异质性检验差异又有统计学意义，因此，我们认为首先应分析造成项目２中心与分组交互效应的可能原因，然后再对项目２进行Ｍｅｔａ分析，并根据Ｍｅｔａ分析异质性检验的结果选择模型，关于项目２中心与分组交互效应的原因还有待进一表５项目２合并统计量及９５％ＣＪ步的分析。综上所述，在多中心临床试验的数据分析中，进行中心效应的协方差分析时，如果单纯存在中心效应，而无中心与分组交互效应时，可选择Ｍｅｔａ分注：异质性检验：ｘ２＝３１．９２６４，Ｐ＝０．０００１析，根据Ｍｅｔａ分析异质性检验的结果进一步选择ｍ“ａ分析的森林图适合的模型分析合并效应值的差异。如果协方差分析结果显示同时存在中心效应、中心与分组交互效应差异均有统计学意义时，在进行Ｍｅｔａ分析时，首先要分析造成交互效应的可能原因，然后再根据Ｍｅｔａ分析异质性检验的结果，进一步选择适合的模型，一般协方差分析如果存在交互效应时，通常Ｍｅｔａ分析的异质性检验差异也有统计学意义，如果协方差分析存在中心与分组交互效应，而Ｍｅｔａ分析异质性差异无统计学意义，建议Ｍｅｔａ分析最好－９０５３１－６．０３５４—３．０１７７０３０１７７６０３５ｄ，选择随机效应模型，因为随机效应模型不仅考虑了ｗＭＤ法．随机效应模型研究内变异，同时也考虑了研究间变异，因此其结果图２项目２各中心效应Ｍｅｔａ分析森林图比较可靠。讨论参考文献对广东省中医院国家“十五”科技攻关项目的多１苏炳华，主编．新药Ｉ临床试验统计分析新进展．上海：上海科学技中心临床随机对照试验数据处理中，协方差分析结术文献出版社，２０００．１２—１３．果均提示中心效应差异均有统计学意义（Ｐ＜２ＧｌａｓｓＧＶ．Ｐｒｉｍａｒｙ，ｓｅｃｏｎｄａｒｙａｎｄＭｅｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ．ＥｄｕｃＲｅｓ，１９７６，５：３－８．０．０５），其中项目２还存在中心与分组的交互效应差３方积乾，陆盈．现代医学统计学．北京：人民卫生出版社，２００２．异有统计学意义，这给结果的分析带来一定的麻烦１６０—２０９．和困难，根据Ｍｅｔａ分析的原理和方法，进一步对两４刘关键，吴泰相，康德英．Ｍｅｔａ分析中的统计学过程．中国临床康个项目数据分别进行了Ｍｅｔａ分析，结果项目１的复，２００３，７：５３８—５３９．Ｍｅｔａ分析结果中心异质性检验差异无统计学意义，５康德英，王家良，洪旗，等．临床试验Ｍｅｔａ分析中的异质性评价研究．华西医学，２０００，１５：１４３．１４５．故选择固定效应模型对合并效应值进行组间比较，６洪楠，林爱华，侯军．ＳＰＳＳｆｏｒＷｉｎｄｏｗｓ统计产品和服务解决方案差异有统计学意义，Ｍｅｔａ分析与协方差分析结果基教程．北京：清华大学出版社，２００３．１５１—１６３．本一致，因此可以认为，项目１的分析结果提示试验（收稿日期：２００４—０９—１６）（本文编辑：东）万 方数据组疗效较对照组好；项目２异质性检验差异有统计学意义，选择随机效应模型对合并效应值进行组问多中心临床随机对照试验的Meta分析
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
欧爱华， 老膺荣， 李晓庆， 黄燕， 何羿婷， 黄培新， OU Ai-hua， LAO Ying-rong，LI Xiao-qing， HUANG Yan， HE Yi-ting， HUANG Pei-xin510120,广州,广东省中医院临床流行病学室中华流行病学杂志
CHINESE JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY2005，26(4)5次
1.苏炳华 新药临床试验统计分析新进展 2000
2.Glass GV.Primary secondary and Meta analysis of research 19763.方积乾 陆盈现代医学统计学 2002
4.刘关键.吴泰相.康德英 Meta分析中的统计学过程[期刊论文]-中国临床康复 20035.康德英.王家良.洪旗 临床试验Meta分析中的异质性评价研究[期刊论文]-华西医学 20006.洪楠.林爱华.侯军 SPSS for Windows统计产品和服务解决方案教程 2003
1.期刊论文 姚晨.杉野敬一.龚倩.大桥靖雄.YAO Chen.Keiichi Sugino.GONG Qian.Yasuo Ohashi 东亚开展国际多中心临床试验现况分析——ClinicalTrials.gov调查结果 -中国循证医学杂志2010,10(2)
目的 了解在东亚开展的国际多中心临床试验现状.方法 2008年5月8日在Clinical Trials.gov下载有东亚部分国家/地区参加的国际多中心临床试验注册记录,分析其治疗疾病、申办者、开发时期、样本量、研究类型、研究设计等.结果 在ClinicalTrials.gov注册的试验中,中国453个(125个、196个、134个)、韩国2个、日本231个.在东亚开展的654个临床试验中307个(47%)是国际多中心临床试验,大多由欧美制药公司如辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克、赛诺菲-安万特、百时美施贵宝等实施,主要以治疗癌症、中枢神经疾病、心血管病和感染的药品为主.有198个(65%)是Ⅲ期试验、32个(10%)是上市后试验,其他为Ⅱ期和Ⅰ期试验.双盲试验有190个(62%),其中近半数以安慰剂为对照.中国开展的临床试验特点:①多个医院参加的大样本试验占多数,②以Ⅲ期试验为主,③无Ⅰ期试验.在中国、中国和韩国开展的临床试验特点:①大多为国际多中心临床试验(中国占84%、中国占93%、韩国占72%),②相互间共同参加的大规模试验很多.在日本开展的临床试验中国际多中心临床试验只占17%.大规模试验数少.结论 欧美制药企业的介入促进了东亚的国际多中心临床试验的发展.药品开发过程受各国/地区药品审批法规制度的影响.
2.会议论文 桑国卫 中国的国际多中心临床试验—科学和监管的考虑 2003
本文重点介绍国际多中心临床试验和中国的GCP,分析了国际制药企业的经验和意见以及国家药监局对国际多中心临床试验的管理规范等.
3.期刊论文 戴国华.张伯礼.郭治昕.商洪才.张俊华.赵敏.张军平 多中心临床试验的研究者培训 -中国新药杂志2007,16(11)
研究者培训是多中心临床试验实施过程中质量控制的重要环节,合格的研究者是保证临床试验质量的关键[1].上市药品的大样本多中心临床试验与新药临床试验不同,研究者培训由课题领导小组统一负责,由于协作单位多、观察周期长、方法学要求高、主要评价终点事件的发生情况,方案实施起来难度较大,而且协作单位并非都是国家批准的药品临床试验研究基地,因此必须采取有针对性的措施,进行有效的研究者培训,保证多中心临床试验遵循GcP和试验方案的要求实施.
4.期刊论文 王文.马丽媛.邹效漫 国际多中心临床试验的监查 -中国临床药理学与治疗学2004,9(7)
为贯彻临床试验管理规范,保证多中心临床试验的质量.本文以ADVANCE多中心临床试验为例,简介监查的程序和方法.提出监查员应当具有医药知识和临床试验经验,应当按程序到研究点去核查CRF,研究文件和有关资料.标准化的监查有助于提高多中心临床试验的质量.
5.学位论文 孟海英 多中心临床试验重复测量设计与Bayes分析 2004
多中心临床试验常常要对不同中心同一受试者在受试过程的不同时点进行观察和检测,这样同一受试者在试验结束时便可获得多个不同时点的重复测量数据,即多中心重复测量资料.多中心临床试验中同一中心内存在某些共同特征,中心内个体间有一定的相依性,而不同中心这些特征不尽相同,故分析时需考虑中心间的同质性,若不同质,则有可能存在中心处理交互效应.该文提出了多中心临床试验重复测量资料分析中同质性检验的Bayes方法,进一步探讨中心间不同质时,识别和确定交互效应存在的几种方法,通过阐述多中心临床试验重复测量资料Bayes混合效应模型分析原理,与经典统计一般线性模型、线性混合效应模型进行对比,旨在开拓多中心临床试验重复测量资料分析的新思路,寻求一种适用性更为广泛,又便于解释的重复测量资料分析方法,以推广Bayes方法在医学研究领域中的应用.
6.期刊论文 杨志敏.温宝书.史继峰.杨建红.冯毅.YANG Zhi-min.WEN Bao-shu.SHI Ji-feng.YANG Jian-hong.FENG Yi 国际多中心临床试验在中国申报和审评状况研究 -中国医药工业杂志2009,40(2)
通过回顾性分析方法,收集、整理和统计近年来在中国申报的国际多中心临床试验的申请项目和审评相关情况.结果显示,近年来国际多中心临床试验申请明显增加,注册申请人主要集中在欧美大型公司,多数药物为新化合物的多中心临床试验,涉及的适应证主要为肿瘤等领域,审评中位时间为7个月.并建议针对药物研发热点的适应证领域合理配置人力资源,加强审评机构、注册审评人与代理机构的沟通,共同提高审评效率.
7.期刊论文 丁红.于浩.赵杨.苏炳华.陈峰.DING Hong.YU Hao.ZHAO Yang.SU Bing-hua.CHEN Feng 多中心临床试验中实验室数据的定性分析方法 -中国临床药理学与治疗学2006,11(8)
目的:探讨多中心临床试验中实验室数据的定性分析方法.方法:通过计算疗前正常者疗后异常的发生率,判断药物对实验室指标的影响;计算疗后实验室检查结果高于疗前者的比例,检验试验结果的随机性.结果:多中心临床试验中实验室定性资料的分析可以抵消年龄、性别、中心间差异的影响,为判定
药物的安全性提供重要线索.结论:多中心临床试验中实验室资料既要进行定性分析,又要进行定量分析.
8.期刊论文 荆珊.蕾.王豪.张华.李佳.刘开彦.JING Shan.WANG Dan-lei.WANG Hao.ZHANG Hua.LI Jia.LIUKai-yan 参与国际多中心临床试验中存在的问题和改进措施 -中华医学科研管理杂志2010,23(5)
随着新药临床试验水平的提高,北京大学人民医院越来越多地参与国际多中心临床试验.但在参与国际多中心临床试验中也出现了一些问题.该文对出现的问题进行了分析,并提出改进措施.
9.期刊论文 钟月桂.林嘉旋.刘杰.胡学强.徐桂红 国际多中心药物临床试验的护理管理 -中国中医药咨讯2010,02(10)
目的 探索和总结同际多中心药物临床试验中护理管理的经验.方法 介绍药物临床试验中的护理管理工作:包括研究护士的要求和准备、试验约品的管舜、标本的留取和资料的整理.结果 人组72例患者,除4例中途死亡外均顺利完成试验.结论 实施规范的护理管理制度,是保障药物临床试验顺利进行的重要手段.参与国际多中心药物临床试验,有利于培养护理人员上作严谨性和科学性.
10.学位论文 施红英 混合模型在临床试验统计分析中的应用 2006
一直以来，方差分析和回归分析是统计建模的主要方法，但是这些方法都是以性、正态性、方差齐性为基本假定的。混合模型是一种新的重要的统计建模方法，由于其允许残差项不符合性的假定，且可以通过更灵活的方式处理更复杂的数据结构等特点，使之具有很多传统统计分析方法所没有的优点，比如对研究因素做出更准确的估计和假设检验；使得结论更容易推广；以及发掘深层次的数据结构等。而目前很多临床试验都是基于多中心的，由于多中心临床试验可以在较短的时间内招募到足够多的病例数；同时，来自多中心的病例比来自单中心的病例更具有代表性，可以使所得结论的应用面更广泛。但是，目前对该类资料的统计分析多是忽略中心间的异质性，而假定中心间同质，然而这种假定往往很容易有问题。混合模型可以考虑中心之间的处理效应的不一致；即使中心间一致，也可以通过考虑中心效应等，从而提高对处理效应估计的准确性。另一方面，临床试验还经常要对同一受试者的观测指标在受试过程的不同时点进行观察和检测，这样同一受试者在试验结束时便可获得多个不同时点的数据，即重复测量资料。采用混合模型分析该类资料，不需要每个观测的完整信息，从而得到处理效应及其标准误的更准确的估计。另外，混合模型还提供了多种处理重复测量值间相关性的方法。目的本文拟通过分别采用传统的固定效应模型(包括普通方差分析、重复测量方差分析、广义线性模型等)以及混合模型(包括混合线性模型、广义混合线性模型)对多中心临床试验重复测量资料进行分析，详细说明并比较两种模型的分析结果，旨在达到以下目的：1)在未考虑中心间的同质性以及重复测量数据内部相关性的前提下，运用传统的固定效应模型进行分析，并对结果加以解释；2)运用混合模型对实例进行分析，详尽展示混合模型的分析过程，并解释其结果，比较两者的优缺点，为更好地对多中心临床试验重复测量资料选择统计分析模型提供方法学依据。 方法
对于定量资料，固定效应模型(包括普通方差分析和重复测量资料的方差分析等)采用SAS8.2的GLM过程进行分析，线性混合模型用SAS8.2的MIXED过程进行分析。对于定性资料，固定效应模型采用广义线性模型(如logistic回归分析)进行分析，用SAS的GENMOD过程或者GLIMMIX过程实现；广义线性混合模型采用SAS的GLIMMIX过程或GLIMMIX宏实现。另外，MonteCarlo仿真模拟采用SAS的宏RMNC实现。 结果
在本次多中心临床试验中，首先采用固定效应模型进行拟合，以凝血酶原活动度(仅考虑末次观测值)为例，结果表明，两个处理组之间差别具有统计学意义，P=0.0431，控制中心因素前后结果稍有不同。采用随机效应模型进行拟合，结果也表明，两个处理组之间差别具有统计学意义
，P=0.0414；另外，随机效应模型还提示，中心效应的方差成分估计值为69.53，而残差协方差参数为300.88，说明资料的变异主要来自受试者之间，而不是中心之间的不同。此外，我们还发现，异常值的存在会对随机效应模型的拟合结果产生较大影响。而样本含量对拟合情况的影响有待于进一步研究探讨。
以血清总蛋白为例，此时将4次随访的测量值均考虑在内，采用协方差类型模型进行拟合，首先用似然比检验选择协方差类型，结果显示，协方差结构为复合对称结构时模型拟合较好；因此采用该协方差类型进行其它效应的估计，结果表明，两个处理组差异无统计学意义，P=0.2845。
以丙氨酸氨基转移酶为例，重复测量资料方差分析结果表明，两个处理组差别无统计学意义，P=0.0961；采用线性随机系数模型进行拟合，结果表明，P=0.9042，仍然提示两个处理组差别无统计学意义。
以不良事件为例，拟合广义线性模型，结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义，P=0.1116；进行广义混合线性模型的拟合，结果仍然提示，两组不良反应发生率差异无统计学意义，P=0.1170。但是，由于广义线性混合模型可以将中心效应拟合为随机效应，从而使结论具有更好的推广性。
结论
临床试验常常要对不同中心同一受试者在受试过程的不同时点进行观察和检测，这样同一受试者在试验结束时便可获得多个不同时点的重复测量数据，即多中心重复测量资料。由于在多中心临床试验中，同一中心内的个体存在某些共同特征，使得同一中心内个体间有一定的相关性，而不同中心这些特征不尽相同，故分析时需考虑中心间的同质性问题；另一方面，由于同一个体不同重复测量值之间具有不同程度的相关性；以及该类资料中往往存在数据缺失等问题，导致对该类资料进行统计分析时需要考虑统计方法的特殊性。
本文分别采用固定效应模型(GLM过程)和混合模型(MIXED过程、GLIMMIX过程)对多中心临床试验重复测量资料的实例进行分析，详细展示并比较两种模型的分析过程及其结果解释，结果表明：(1)传统的固定效应模型简单易用，但由于没有考虑到不同中心间的同质性以及重复测量资料中同一个体不同观测值之间的相关性，而且不能把含有缺失的观测考虑在内导致部分信息丢失，从而容易导致得出不准确甚至错误的分析结果。(2)而混合模型，由于可以直接把中心效应以及中心*处理交互效应考虑在内，从而使得对处理效应的估计更准确；在处理重复测量资料时，可以灵活使用各种类型的协方差结构来揭示该类资料内在的复杂结构；另外，混合模型还可以不受含有缺失值的观测的影响，从而能够充分利用各个观测的信息，使得结论更准确。(3)混合模型包括随机效应模型、协方差类型模型以及随机系数模型等，可以满足不同研究者的不同研究目的的需求，而且SAS中的MIXED、GLIMMIX等过程可以设置各种各样的选项，使用灵活方便。
总而言之，固定效应模型简单方便，但不能充分考虑和利用多中心临床试验重复测量资料的信息；而混合模型分析结果可靠准确，使用灵活，是新兴的多中心临床试验重复测量资料强有力的统计建模方法。在实际应用中可以根据资料的设计类型以及研究目的选择合适的统计分析方法。
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