在强直性脊柱炎是不治之症吗，食与心介绍了基因和菌群在强直性脊柱炎中的关键作用，补充有益微生物能帮助调整菌群，改善病情。除此之外，有害微生物则可能诱发或加重病情。

目前发现与强直性脊柱炎关联比较紧密的一种微生物是肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae ）。

这是一种革兰氏阴性、有荚膜多糖、能发酵乳糖的棒状兼性厌氧菌，分类上属于肠杆菌科克雷伯氏菌属。

人们一般印象中将这种细菌与肺炎和急性感染关联。确实，11.8%的医院获得性肺炎由肺炎克雷伯氏菌引起。不过不能忽略的是，肺炎克雷伯氏菌还有引起泌尿道感染、腹膜感染、脑膜炎、败血症和插管感染等多种恶行记录，它在人体内并不秉持中性立场，而更像是个潜伏的不定时。

尽管声名狼藉，肺炎克雷伯氏菌依然扮演着一种极为常见的人类共生菌角色，通常可在人的呼吸道、口腔和胃肠道表面检测到。它一般情况下没有表现出致病的恶行，人们更多把它描述为条件性致病的中性菌，甚至有研究发现某些时候也能为人体做一点好事，但它们会趁着菌群被扰乱时迅速扩张壮大，人体的健康状态。别看在现代化程度很高的医院里，十分完美的医疗介乎下，很多本不那么夺命的疾病，遇上这家伙的大量存在时，也会让人无力回天。

研究发现，除了急性感染，肺炎克雷伯氏菌还可能与一些慢性疾病有关联，比如病因一直难以完全确定的强直性脊椎炎。

虽然几十年前的研究确定过HLA-B27基因型在强直性脊柱炎中的重要作用，但这种基因在人群中的携带率不到10%，而在这10%人群中仅有5%会罹患强直性脊柱炎。看来基因还不能完全说明问题。换句话说，如果你发现自己的基因有问题，那么能不能努力做那10%有这个基因人群中的95%不患病的人？

事实上，除了基因外，决定HLA-B27阳性者是否患病的关键在于自己的肠道菌群。异常的肠道菌群和肠漏可能是强直性脊柱炎发病和疾病持续、甚至加重的决定因素。

人体内菌群种类和数量都十分庞大，那么在强直性脊柱炎相关的肠道菌群紊乱中，有没有某种特殊的微生物发挥着关键的启动因素呢？人们一直致力筛查这个致病元凶。

已有的研究揭示出了一种可能的元凶，这就是肺炎克雷伯氏菌。那么肺炎克雷伯氏菌又是怎样与HLA-B27作用，导致强直性脊柱炎发生或持续呢？

免疫交叉反应——HLA-B27与肺炎克雷伯氏菌

HLA-B27 属于人类主要组织相容性复合体I类分子，在人体细胞中广泛表达。

几乎所有有核细胞的细胞膜表面都会表达HLA I 类分子（包括 HLA-B27），特别是免疫相关细胞，比如抗原呈递细胞（APCs，如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）。HLA-B27 参与将细胞内源性抗原肽（如细菌脂多糖、病毒肽）呈递给 CD8⁺ T细胞。

其他有核细胞（肌肉细胞、成纤维细胞、滑膜细胞等），在受到感染或应激时也会通过 HLA-B27 呈递抗原。

肺炎克雷伯氏菌的某些表面抗原（如细胞壁脂多糖（LPS）、外膜蛋白、某些酶片段）在氨基酸序列或三维结构上，与HLA-B27分子或关节相关自身蛋白（如Ⅰ型胶原、角蛋白、脊柱软骨成分） 具有高度同源性。

当原本生活在黏膜表面的肺炎克雷伯氏菌（或其抗原）由于肠漏等原因进入血液后，抗原呈递细胞会将肺炎克雷伯氏菌的抗原信息提呈给淋巴细胞，激活CD8⁺ T细胞和B细胞产生抗体。

这些抗体和淋巴细胞是针对肺炎克雷伯氏菌产生。但因为克雷伯氏菌抗原与 HLA-B27或关节成分在结构上相似，激活的免疫效应细胞和抗体会错误识别并攻击宿主自身组织（交叉识别）。

当关节和韧带附着点被免疫攻击，会释放炎症介质（TNF-α、IL-17、IL-23），进而导致慢性炎症、骨质破坏与异常骨化，这些是强直性脊柱炎的典型病理表现。

亚临床和临床研究证实，抗HLA-B27抗体（或血清）能与肺炎克雷伯氏菌抗原发生明显反应。对肺炎克雷伯氏菌免疫的血清则能对强直性脊柱炎患者的淋巴细胞和HLA-B27阴性健康人的淋巴细胞做出不同反应。与健康人相比，强直性脊柱炎患者的IgG抗体会对HLA-B27抗原表位细胞产生显著细胞毒性效果。

HLA-B27 × 肺炎克雷伯氏菌是免疫交叉反应的经典研究范例，后来的研究还发现了其他革兰氏阴性菌与反应性关节炎的联系。

沙门氏菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌的外膜蛋白或热休克蛋白（HSP60） 与人类关节相关抗原（例如 HSP60、laminin 等）有序列/结构相似性。当HLA-B27 呈递这些细菌肽段时，T 细胞可能同时识别相似的自身肽段，导致免疫交叉反应，并引发反应性关节炎的发生。

与肺炎克雷伯氏菌一样，沙门氏菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌都属于肠杆菌家族，彼此之间亲缘关系较近。（什么是闹肚子？闹肚子人类史话）

——骶髂关节和腰椎与下消化道淋巴引流

不同于其他类型关节炎，强直性脊柱炎的首发和主要受累部位是骶髂关节、脊柱小关节、韧带附着点。而类风湿性关节炎中主要受累的则是对称性小关节（手、腕、足）；骨关节炎中主要受累的则是负重关节（膝、髋、脊柱）、远端指间关节。

骶髂关节与脊柱的受累也提示了强直性脊柱炎与消化道淋巴引流存在关联。

淋巴引流是指通过淋巴管和淋巴结将组织间液中的废物、细菌、病原体等排出体外的过程。它是淋巴系统的核心功能之一，类似于血液循环，但没有心脏那样的“泵”，主要依靠肌肉收缩、呼吸、肠道蠕动等推动淋巴液流动。

虽然骶髂关节和腰椎本身不是淋巴引流的主要站点，但它们周围的解剖结构决定了它们与下消化道淋巴系统有重要关系。下消化道的淋巴主要经肠系膜、髂内、骶前、髂总 → 腹主动脉旁（腰椎旁）淋巴结。骶髂关节邻近的骶前与髂内淋巴结，腰椎两侧的腰旁淋巴结，构成了直肠及盆腔器官淋巴引流的重要中继站，所以骶髂关节与腰椎在下消化道淋巴回流途径上有密切解剖联系。

免疫细胞归巢（Immune Cell Homing），就是免疫细胞（T细胞、B细胞等）从血液或淋巴循环中特异性迁移到特定组织或器官的过程。它是免疫系统“定点打击”和“准确打击”的基础。而免疫细胞识别抗原信息，并学习对这些抗原信息做出适当反应的一个重要场所就是肠道。

淋巴引流不仅是“排水管”，还是“信息高速公路”。它把组织中的液体、抗原和细胞送到淋巴结；同时通过趋化因子和黏附分子网络，为免疫细胞归巢提供导航，决定免疫应答的方向和强度。

肠道菌群通过代谢物和免疫信号调节淋巴管的生成与收缩，影响淋巴引流；反之，淋巴系统在抗原转运和免疫中又反过来维持肠道菌群稳态。如果这一环节失衡，就可能导致炎症、代谢紊乱甚至肿瘤进展。

肺炎克雷伯氏菌本身外壳就包含大量的LPS（脂多糖、细胞内毒素），当肠道肺炎克雷伯氏菌过度增殖时也会在凋亡过程中释放过量的内毒素，此时肠道屏障渗透性更加增大，肠道免疫细胞会对肺炎克雷伯氏菌做出免疫反应，产生抗肺炎克雷伯氏菌的T细胞和抗体。对于HLA-B27阳性者，这些肺炎克雷伯氏菌和身体细胞表面的HLA-B27非常相像，T细胞和抗体会同时攻击携带有HLA-B27的细胞（免疫交叉反应）。由于从下消化道引流的淋巴液首先在骶髂和腰骶部位的淋巴结进行处理，这些部位往往最先受到免疫交叉反应的影响。

这也是强直性脊柱炎的首发和主要受累部位集中在骶髂和脊柱的主要原因之一。

——饮食是决定肠道肺炎克雷伯氏菌是否扩张的主要因素

作为肠杆菌科的一员，在众多近亲和远亲细菌竞争对手面前，肺炎克雷伯氏菌并没有多大优势。但如果你经常吃这样的饮食，则相当于不断“投喂”肺炎克雷伯氏菌，在肚子中给自己养了“一位”心腹大患。

在不同营养饮食中，制约肺炎克雷伯氏菌生长的主要营养因素是碳水化合物的种类。（通过饮食也能控制肺炎克雷伯氏菌）

临床研究发现，高碳水低蛋白饮食者的肠道肺炎克雷伯氏菌含量可达低碳水高蛋白者的40倍之多。用抗生素清空菌群后，无纤维饮食（肠内营养，富含简单碳水）的人肠道肺炎克雷伯氏菌显著增加；甚至无论饮食如何（无纤维饮食、素食或是杂食），一些粪便中原本没有肺炎克雷伯氏菌的人在抗生素处理恢复后粪便中也检出了这种细菌。

动物实验进一步发现，简单碳水化合物（比如葡糖糖、蔗糖、乳糖、乳果糖和淀粉）都能促进肠道肺炎克雷伯氏菌增殖，而复杂碳水化合物（如膳食纤维）则能抑制肺炎克雷伯氏菌增殖。

虽然很多人觉得又不是直接吃糖，淀粉这种大分子葡萄糖聚合物（由大约20%的直链淀粉和80%的支链淀粉）主要是由人类这种高级动物消化，肠道中哪些渺小的微生物只是捡被人体消化后的现成葡萄糖和果糖食用。

令人惊讶的是，肺炎克雷伯氏菌有着保护自己的生存战略，它们也能产生淀粉水解酶和淀粉去支酶，分解淀粉来促进自身生长繁殖。这种微生物跟很多人一样，都是淀粉爱好者。

动物试验中，在抗生素处理后，与4周高纤维饮食小鼠相比，4周低纤维饮食小鼠的肺炎克雷伯氏菌定植增加了1000倍。原因可能在于高纤维饮食促进了克雷伯氏菌的竞争者（双歧杆菌和乳酸杆菌）生长，而低纤维饮食促进了肺炎克雷伯氏的合作者（比如粪肠球菌）生长。

顺带说几句粪肠球菌，它们在人类的直肠里以天文数字存在，而多到一定程度与其它菌一起成为绝对优势时，比如肺炎克雷伯氏菌占据入口，粪肠球菌占据出口的时候，人的健康水平会完全失控，面临很多医学上难以根治的炎症。

一些临床研究也发现，强直性脊柱炎患者在减少淀粉类摄入量后，依赖抗炎药物者药物使用量也显著减少。

食与心温馨总结：尽管HLA-B27基因型提升了罹患强直性脊柱炎的可能性，最终还是肠道内定植大量肺炎克雷伯氏菌疾病的触发或者发展最根本原因，这也是为什么会有约10%的人携带HLA-B27基因型，而其中95%的人不发病。

仔细阅读本文你会感觉到，肺炎克雷伯氏菌在体内如同一个穿着高度仿真免疫外衣的假冒人体秩序维护者，发布假信息，引发免疫战争。少量的肺炎克雷伯氏菌生活在肠道看上去只是一种无害的常见现象，此时的它们只是一种普通的中性微生物。但HLA-B27阳性同时，也许正是由于它们的需求才让你更偏爱高碳水低纤维饮食，让你更加主动大量投喂它们，让它们及其合作帮凶（如粪肠球菌和念珠菌）大量扩张，同时其竞争者（乳酸杆菌和双歧杆菌）受到抑制，引起肠道菌群紊乱和肠道屏障渗透性增加。导致肺炎克雷伯氏菌抗原（高仿真人体维护者的制服）穿过屏障接触到免疫细胞。

在一系列挑拨离间的操作下，身体会产生专门杀灭肺炎克雷伯氏菌的细胞毒性T细胞和抗体。不幸的是，由于肺炎克雷伯氏菌抗原与人体细胞表面的HLA-B27太过相像，这些细胞也会被无辜攻击（免疫交叉反应）。由于在肠道形成的T细胞和抗体在淋巴引流时往往先在骶髂和腰部附近淋巴结进行处理，免疫交叉反应在骶髂关节和脊柱关节最为显著，这也是强直性脊柱炎的首要和主要病症部位。当这些位置成为信息战和免疫系统杀戮的战场时，人的运动机能部位的那种难以忍受的疼痛是可想而知的。

因此，要想改善强直性脊柱炎，除了补充有益微生物来增强肠道屏障功能，避免给肺炎克雷伯氏菌加餐，采用低淀粉饮食也是不能绕开的步骤。

在食与心团队研究过程中发现，改善强直性脊柱炎，使用NS8和NS9类的微生物来强化改变蛋白质和碳水化物代谢途径以外，用NS5促进粘液和短链脂肪酸的产出来增强肠道屏障功能，加之大量杂豆类食物进食来减少给肺炎克雷伯氏菌加餐，对疾病的抑制和改善具有良好效果。

虽然本文重点介绍了肺炎克雷伯氏菌在强直性脊柱炎中的关键作用，实际上这种微生物慢性感染的后果远不止此，下期食与心将介绍下其他你可能从未想过，但研究发现与肺炎克雷伯氏菌存在关联的疾病。

如果你阅读食与心的所有文章，通过温故知新和举一反三，你甚至可能推论，糖尿病、高血压、高脂血症是不是都是这个原理啊？！那么恭喜你，你想对了。人体的内部像极了社会大环境，你买的东西是假货的时候，比如锂电池可能会爆炸，而买到真的优质产品，一辈子也不会发生事故一样。身体里的很多微生物也会制假售假，欺骗人类的免疫系统，让人自我免疫攻击。

有人要问，它们在我们体内不是要利己利人才能良好共生吗？它们为什么要让人生病呢？

这是个好问题！仅以肺炎克雷伯氏菌为例，它们的存在会更让你喜好某些食物，让你偏食。食与心过去很多文章介绍过，食→心，food→mood之间有一个机制，就是食物可以改变你的肠道菌群，肠道菌群控制你的心情，可以让你顺着它们的指引去消费食物。如果你上当了，你就会脱离某种饮食规律，比如拒绝碳水、吃生酮食物；拒绝肉类，完全或不完全素食；拒绝高蛋白，只吃主食......长此以往，肠道微生物的改变让你身体的生理状况也发生改变，然后利了某些微生物而长期看并非利己。

这些有意思的机理我们将会不断陆续推出，敬请关注！

参考材料

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0882401017305727?via%3Dihub

2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11060737/

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1155/2013/872632